免疫治疗打破了肺鳞癌治疗近20余年生存获益无法提高的瓶颈，开启了肺鳞癌治疗的新时代。由百济神州公司自主研发的创新程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的RATIONALE和研究结果的公布，代表了我国晚期NSCLC的一线治疗又有了一个全新的选择。在此基础上进行的RATIONALE研究纳入了例可切除Ⅱ或ⅢA期非小细胞肺癌患者，有望打开免疫治疗在肺癌新辅助治疗领域的大门，将肺癌带入全程免疫的时代。

本文分享一例ⅢB期鳞状细胞NSCLC老年病例，经替雷利珠单抗免疫治疗联合紫杉醇脂质体+卡铂化疗方案新辅助治疗2个周期后，肿瘤病灶明显缩?，疗效评估达部分缓解（PR），继续治疗4个周期后病灶稳定，且总体安全性和耐受性良好，为后续实施肺癌根治术提供了机会，体现了替雷利珠单抗联合化疗用于新辅助治疗快速、明显缩瘤的良好疗效和可靠安全性。

病例提供：医院王磊副主任医师

王磊副主任医师

山东预防医学会呼吸病防治分会委员

山东省防痨协会呼吸专业委员会委员

擅长肺部感染性疾病、肺癌、肺部慢性疾病的诊断与治疗，肺部疑难性疾病的诊断

擅长气管镜下各种诊断技术，擅长电子支气管镜下及硬质支气管镜下各种治疗技术

一般资料：男性，67岁，工人退休。

主诉：因“咳嗽，痰中带血2月”于年10月06日首次来我院就诊。

现病史：患者年8月无明显诱因出现阵发性咳嗽，咳白痰，偶痰中带血，就诊当地诊所予对症止咳治疗（具体用药不详）后症状无明显缓解，年10月5日于我院门诊行胸部CT示右肺下叶占位并右肺下叶阻塞性改变，右肺门及纵膈淋巴结肿大，门诊以“肺占位”收入院。

既往史：既往高血压病史10年，服用“尼莫地平”治疗，血压控制可。

个人史及家庭史：吸烟40余年，每日20支，现戒烟2周；饮酒40余年，5量/日。

体格检查：神志清，精神可，查体合作。双侧胸廓对称，双肺叩清音，双肺呼吸音粗，双侧未闻及明显干湿性啰音。

实验室检查（-10-07）：血常规：白细胞7.87×10^9/L，中性粒细胞比率68.5%，血沉50mm/h；肿瘤标志物：CYFRA10.9ng/ml，CEA16.3ng/ml，NSE23.5ng/ml，CA.7U/ml。

病理诊断（右中间段）：低分化癌，结合免疫组化，符合鳞状细胞癌。免疫组化：P63（+）、P40（+）、CK5/6（+）、TTF-1（-）、NapsinA（-）、CD56（-）。

影像学检查（-10-07）：胸部增强CT示：1.右肺下叶占位（最大截面38mm×50mm）并右肺下叶阻塞性改变、右肺门及纵膈淋巴结肿大，2.双肺气肿、肺大泡，3.双肺慢性炎症、双肺间质性改变并局部纤维化（图1）。全腹CT、头颅核磁及全身骨扫描未见脏器转移征象。

图1-10-07胸部增强CT

支气管纤维镜（-10-09）：会厌、声门结构正常，气管通畅，粘膜光滑，气管环存在，隆突锐利。左主支气管及各分支段支气管管腔通畅，粘膜光滑，镜下未见明显新生物。右主支气管及右上叶支气管管腔通畅，粘膜光滑，镜下未见明显新生物；右中间段远端见新生物阻塞管腔约90%，气管镜不能通过（图2）。

图2-10-09支气管纤维镜

诊断：1.右肺中央型肺鳞状细胞癌（T3N3M0ⅢB期）2.阻塞性肺炎肺间质性改变肺气肿肺大泡高血压Ⅰ级

治疗：胸外科会诊意见：右肺中央型肺癌诊断明确，肺门、纵膈、对侧纵膈淋巴结肿大，病变累及肺动脉，可先行新辅助化疗两周期后再次评估。

治疗方案：

年10月20日开始予替雷利珠单抗（mgd1）免疫治疗联合紫杉醇脂质体（mgd2）+卡铂（0.5gd2）Q3W方案化疗6个周期。

疗效评估：

免疫治疗联合化疗2个周期后，复查胸部CT示病灶明显缩小，最大截面11mm×13mm（图3），肿瘤标志物稳定，综合评估达PR。4个周期后复查胸部CT示病灶持续缩小，最大截面10mm×12mm，4个周期后病灶稳定，持续PR。

图3临床治疗2个周期后影像学评估：病灶明显缩小，最大截面11mm×13mm

图4临床治疗6个周期后影像学评估：病灶较第4周期无明显变化，最大截面10mm×12mm

安全性评价：

总体安全性和耐受性较好，仅出现轻度消化道反应（恶心、呕吐）和骨髓抑制（白细胞减少），予对症处理后缓解。

这是一例初诊为ⅢB期鳞状细胞NSCLC老年病例，鉴于RATIONALE研究展示出的替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期鳞癌良好的疗效及安全性，比肩靶向治疗的高缓解率、显著降低的进展风险及明显延长的中位无进展生存期（mPFS），本例给予替雷利珠单抗免疫治疗联合紫杉醇脂质体+卡铂化疗方案新辅助治疗，2个周期后肿瘤病灶明显缩?，疗效评估达PR，继续治疗4个周期后病灶稳定，且总体安全性和耐受性良好，为后续手术及术后长期生存奠定了坚实的基础。

病例点评：医院刘伟教授

刘伟教授

主任医师、副教授、硕士研究生导师

日照市人民呼吸内科二病区主任

济宁医学院内科学兼职教授

潍坊医学院内科学专业硕士研究生导师

中国微循环学会周围血管疾病专业委员会血栓防治专家委员会委员

山东医师协会呼吸分会基层委员

山东防痨协会呼吸内镜专业委员会副主任委员

山东中西医结合学会呼吸专业委员会委员

山东中西医结合学会职业病委员会委员

日照市医学会呼吸分会副主任委员

肺鳞癌是NSCLC中最常见的亚型，相对于肺腺癌，肺鳞癌患者的潜在驱动基因靶点较少，缺乏靶向药物治疗，目前临床治疗仍以化疗为主，近20年来生存获益提高有限。多个肺鳞癌新靶点的研发一直止步不前，使得肺鳞癌靶向治疗折戟沉沙，深处困境[1-2]。相比于肺腺癌，鳞癌免疫分子图谱更为抑制，淋巴细胞浸润较少（54.4%vs72.5%），更为难治[3-4]。免疫治疗已经成功改写了晚期肺癌的临床实践，新辅助免疫治疗尚在起步阶段，仍有很多问题需要解决，目前其探索步伐也已前移到了可切除NSCLC。既往I/II期研究初步显示：免疫治疗联合化疗新辅助治疗可切除NSCLC的病理学显著缓解（MPR）率可达50%~80%[5]，明显优于目前标准新辅助化疗20%左右的MPR率，且未显著增加手术并发症，显示了良好的潜力和前景。

《非小细胞肺癌新辅助免疫治疗专家共识》（以下简称共识）指出[6]，IB-IIIA期的可切除NSCLC患者可考虑应用术前新辅助免疫治疗或联合铂基化疗。推荐2-4周期的新辅助免疫治疗，每2周期应进行疗效评价，修正治疗方案，手术应在末次新辅助治疗后4-6周内进行，目前暂无证据支持分子标志物能够预测新辅助免疫治疗的疗效，因此，新辅助免疫治疗的应用无需检测标志物；不过，对于存在EGFR敏感突变/ALK融合等潜在的负性预测因子的患者，应谨慎选择新辅助免疫单药治疗。接受新辅助免疫治疗未进展的患者，在手术后应重启免疫治疗且可维持治疗1年。

在年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的RATIONALE研究表明[7]，替雷利珠单抗联合紫杉类含铂双药化疗药物一线治疗肺鳞癌可以显著延长患者PFS。基于此，年1月12日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助治疗、术后单药辅助治疗可切除Ⅱ~ⅢA期NSCLC的大型Ⅲ期随机对照试验RATIONALE研究也顺利开展。

本例为临界可切除局部晚期鳞状细胞NSCLC患者，参照共识，可以应用免疫治疗或诱导化疗，再分期后重新评估手术可能性。鉴于替雷利珠单抗前期相关的成功探索及良好可及性，我们在此例ⅢB期鳞状细胞NSCLC患者的真实世界实践中采用了其联合紫杉醇脂质体+卡铂的新辅助治疗方案。患者经过6个周期的新辅助治疗，肿瘤缓解，提高手术机会和疗效，降低复发风险，延长了预计生存期，且治疗过程中仅出现了轻微的消化道反应和骨髓抑制，经对症治疗后很快恢复。

总之，对于部分局晚期肺鳞癌患者，替雷利珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案可行且有显著治疗价值，值得未来做更多探索。期待替雷利珠单抗的RATIONALE研究结果早日公布，给肺癌患者带来更多福音，开启肺癌治疗全程免疫新纪元，共谱安全长期抗癌新篇章！

参考文献

[1]ThatcherN,etal.LancetOncol.Jul16(7)-74.

[2]SonieJC.etal.LancetOncol..16(8)-.

[3]ChenFetal.Oncogene.;36:-.

[4]Xu-ChaoZetal,NatCommun.Apr16;10(1):.

[5]Provencio-PullaM，etal.JCO..36.15_suppl..

[6]WenhuaLiang,etal.TranslationalLungCancerResearch.Vol9,No6(December).

[7]ASCOABS.