肺癌因其高发病率和高死亡率成为对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。小细胞肺癌（SCLC）是肺癌恶性程度最高的病理类型，具有发展迅速、易远处转移的特点，是临床治疗中公认的难题。可喜的是，近年来，随着免疫治疗的深入发展，为SCLC治疗带来了新的希望。本期将分享一例晚期SCLC病例，患者确诊时已处于IV期，并伴胸膜、胸壁转移，纵隔及右侧肺门淋巴结的转移，使用替雷利珠单抗联合治疗后，现已获得超10个月的无进展生存（PFS），且患者仍在持续获益。

点评专家

医院肿瘤科主任医师肿瘤三科主任

扬州医学会放射肿瘤治疗学专业委员会委员、秘书

获得扬州市科技技术引进奖多项

专业特长：擅长各种肿瘤的放疗、化疗、分子靶向治疗等综合治疗。

专业方向：胸部肿瘤(食管癌、肺癌、乳腺癌等)的治疗。

医院肿瘤科

硕士主任医师

专业特长：从事恶性肿瘤放化疗工作20年，对各类肿瘤有丰富的临床经验，熟练掌握各种肿瘤的放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等综合治疗。负责多项肺癌、食管癌、乳腺癌等国内、国际多中心新药临床试验。

学术收获：近5年获市级新技术引进项目二等奖2项，江苏省预防医学科技奖三等奖1项，在核心期刊发表论文10余篇（SCI2篇），参与国自然基金二项，获得院基金重点项目一项。

一般资料：患者男性，61岁。

主诉：发现右肺占位1月余。

现病史：患者1月余前（年2月3日）体检时发现肺占位，行胸部CT增强检查考虑右下肺背段周围型肺癌伴纵膈、右肺门淋巴结转移及右侧胸膜转移，颅脑MRI检查已排除脑转移。

既往史：2型糖尿病、高血压及高脂血症病史多年，血糖、血压及血脂控制可。

个人史、家族史及体格检查：无特殊。

肿瘤病人功能状态（KPS）评分：70分（生活能自理，但不能维持正常工作和生活）。

胸部增强CT（年3月15日）：右上肺近肺门占位，考虑肺癌可能；右下肺近胸膜多发结节，最大者长径约25mm，右侧前胸壁结节，考虑转移可能；纵隔、右侧肺门淋巴结肿大；右侧胸膜轻度增厚，右侧胸腔少量积液，右侧气胸（如图1）。

图1.治疗基线（年03月15日）胸部增强CT

免疫组化（年3月13日）：异型细胞CKpan（+）、TTF-1（+）、Syn（+）、CgA（灶区+）、CD56（+）、Ki67（约90%+）、CK5/6（-）、NapSinA（-）、P40（-）、P63（-）。

病理结果：结合HE染色及免疫组化结果，诊断：（右肺）小细胞癌。

1.肺恶性肿瘤　　IV期　　伴胸膜、胸壁转移，纵隔及右侧肺门淋巴结转移

2.高血压病

3.2型糖尿病

4.血脂异常

诊疗经过及评估

第一阶段：一线免疫联合化疗

治疗方案：患者自年3月16日至年7月10日期间应用替雷利珠单抗mgQ3W+依托泊苷0.15gd1-4Q3W+顺铂40mgd1-3Q3W方案治疗，共6周期，曾于C2时将依托泊苷调整为0.17g（d2-4），但治疗后出现粒细胞IV度骨髓抑制伴发热，故后期依托泊苷剂量仍为0.15gd1-4。

影像学及疗效评价：

C2治疗后（年4月27日）：胸部CT示右上肺近肺门占位较前明显缩小；右下肺近胸膜结节较前缩小，最大者长径为10mm；原右侧前胸壁结节未见显示；纵隔淋巴结肿大较前缩小；右侧胸膜轻度增厚，见图2所示。疗效评价为PR。

图2.第一阶段C2治疗后（年4月27日）胸部CT平扫

C6治疗后（年7月30日）：胸部CT示右上肺近肺门占位较前大致相仿；右下肺近胸膜结节较前缩小，最大者长径约4mm。双肺下叶少许渗出或坠积效应；纵隔淋巴结肿大，较前缩小，如图3所示。疗效评价为PR。

图3.第一阶段C6治疗后（年7月30日）胸部CT平扫

安全性评价及处理：患者C2治疗后出现粒细胞IV度骨髓抑制伴发热，体温最高达38.3℃，予抗感染及升白治疗后好转出院；余无特殊。

第二阶段治疗：免疫联合放疗：

治疗方案：患者自年7月31日至年12月4日期间应用替雷利珠单抗mgQ3W单药维持治疗，并于年9月行肺部病灶及纵膈淋巴结放疗。

影像学及疗效评价：

C5治疗后（年10月23日）：右上肺近肺门占位较前缩小；右下肺近胸膜结节较前相仿，最大者长径约4mm；双肺下叶少许渗出或坠积效应；纵隔淋巴结肿大较前缩小；右侧胸膜轻度增厚，如图4所示。疗效评价为PR。

图4.第二阶段C5后（年10月23日）胸部CT平扫

安全性评价：患者治疗期间耐受性良好，未出现药物相关不良反应，生活质量较好。

肺癌是我国乃至全球最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症死亡的主要原因。小细胞肺癌（SCLC）是肺癌恶性程度最高的病理类型，由于大多数患者确诊时即为晚期SCLC，出现癌灶的转移，无法进行手术根治治疗。20余年来，针对晚期SCLC的治疗进展缓慢，依托泊苷联合铂类的EP化疗方案仍为SCLC的标准治疗方案，尽管该方案的治疗有效率可达50%-70%，但大多数患者会出现复发，复发后的治疗手段相对匮乏。晚期SCLC的一线治疗方案及患者的生存获益，均需进一步优化。

近年来，免疫治疗在恶性肿瘤治疗中的进展迅速，甚至改变了多种实体瘤的标准治疗方案，掀起了肿瘤治疗领域新的革命，其中抗程序性死亡因子1（PD-1）/程序性死亡因子-配体1（PD-L1）是免疫治疗的重点研究方向。PD-1/PD-L1在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥重要作用，其通路存在于正常机体免疫系统中，PD-1固有表达在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞及自然杀伤细胞表面，而PD-L1作为配体表达于肿瘤细胞及肿瘤浸润的免疫细胞表面，当PD-L1与PD-1结合后可产生负性刺激信号，抑制T细胞的活化，致使T细胞无法吞噬肿瘤细胞，肿瘤细胞逃避机体免疫系统的监视，即发生免疫逃逸，最终导致肿瘤的发生。而PD-1抑制剂能够阻断PD-L1与PD-1结合，恢复T细胞活性，杀伤肿瘤细胞。

免疫治疗在SCLC领域的不断探索有望打破SCLC的治疗困局，而以免疫治疗为主的联合治疗方案，如联合化疗、放疗等方案，则有望起到协同增效的抗肿瘤作用，是近年来的研究热点方向。RATIONALE研究是一项针对中国晚期肺癌患者的Ⅱ期临床研究，旨在评价替雷利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗的疗效及安全性，在SCLC队列中位随访时间15.5个月的随访观察中发现，患者的中位生存时间（mOS）为15.5个月，客观缓解率（ORR）为76.7%，mPFS为6.9个月，疾病控制率（DCR）达到88%。安全性方面，替雷利珠单抗联合化疗方案的耐受性良好，免疫相关不良事件（irAE）以轻、中度为主。RATIONALE研究将晚期SCLC的免疫联合治疗推向了新的高峰，充分展现了免疫治疗在SCLC的应用前景。

替雷利珠单抗是百济神州自主研发的PD-1抑制剂，基础研究显示，替雷利珠单抗经基因工程改造优化了Fc段，可以最大限度地减少与巨噬细胞上FcγR的结合，从而消除抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）效应，避免了因活化T细胞耗竭而影响抗肿瘤效应。同时，替雷利珠单抗的Fab段具有独特结合位点，可以较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，降低脱靶效应，独特的结构优势和高度的亲和力或能使替雷利珠单抗拥有更持续、更强劲的抗肿瘤效应。

在本病例中，患者确诊时IV期小细胞肺癌，已出现胸膜、胸壁、纵隔及右侧肺门淋巴结的转移，无法进行根治性手术治疗。患者采用替雷利珠单抗联合化疗的一线治疗方案，联合治疗2周期后，即达到疗效PR，在后期的治疗中，原发灶及转移灶仍在持续缩小，现已达到超10个月的持续PR，PFS超过10个月且仍在延续。患者在联合化疗治疗阶段出现了粒细胞IV度骨髓抑制伴发热，对症治疗后好转，化疗药物减量后未再出现上述不良反应，因此考虑免疫联合化疗的总体安全性良好。

本案例充分展现了免疫联合治疗在晚期SCLC中的良好发展前景，未来随着免疫治疗相关基础及临床研究的开展，免疫治疗用药经验的积累，我们会更深入地了解免疫治疗及其耐药机制、免疫治疗的优势人群及最佳治疗“拍档”的选择等，相信晚期SCLC患者的治疗方案定将进一步得到完善，为晚期SCLC患者带来更好的生存获益！

SCLC恶性程度极高，近年来新型治疗手段为晚期SCLC患者带来了新的希望，但晚期SCLC患者的疗效及生存获益仍有待提高。替雷利珠单抗已成为肺癌治疗领域一颗冉冉升起的新星。无论从作用机制、还是相关临床证据方面，替雷利珠单抗均具有独特的优势，其在晚期SCLC一线治疗中的效果中得到了一定的体现。此外，替雷利珠单抗在肺癌领域还有诸多研究正在进行中，令人期待其最新研究数据的公布，或将有望造福更多肺癌患者，成为我国抗癌领域的先锋。

来源：中国医学论坛报今日肿瘤

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