年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月27日—10月1日在西班牙巴塞罗那召开，ESMO大会是欧洲最负盛名和影响力的肿瘤学会议，每年ESMO年会上都会有让人期待已久的重量级研究数据公布。非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗以及生物标志物的探寻一直是各大研究的焦点所在，今年ESMO年会的口头报告中，免疫治疗单药疗法又有新突破，而肿瘤突变负荷（TMB）却在两项研究中上演了“冰与火之歌”。

IMpower：阿特珠单抗使经PD-L1筛选患者OS延长了7个月！

背景

免疫检查点抑制剂单药或与铂类为基础的化疗±贝伐珠单抗，是转移性NSCLC一线治疗的选择。对于不适合联合治疗的患者，免疫检查点抑制剂单药治疗仍然是有吸引力的治疗选择。IMpower研究评估了阿特珠单抗用于经PD-L1筛选患者一线治疗的疗效。

方法

IMpower研究纳入了例未经化疗的IV期非鳞状或鳞状NSCLC，PD-L1TPS表达≥1％，有RECIST1.1可评估病灶，ECOG评分0或1，患者按1：1比例随机分配接受阿特珠单抗mgIVq3w（A组）或铂基为基础的化疗（B组）（4或6个周期，每个周期21天）。B组非鳞状NSCLC患者接受顺铂（75mg/m2）或卡铂（AUC6）+培美曲塞mg/m2（IVq3w），鳞状NSCLC患者接受顺铂（75mg/m2）+吉西他滨（mg/m2）或卡铂（AUC5）+吉西他滨（mg/m2）（IVq3w）。分层因素为性别、ECOG评分、组织学状态和PD-L1状态，主要终点是OS。

结果

3个主要产生疗效的人群包括例TC（肿瘤细胞）1/2/3或IC（肿瘤浸润免疫细胞）1/2/3野生型（WT）患者，例TC2/3或IC2/3野生型患者和例TC3或IC3野生型患者。在TC3或IC3WT人群中，与化疗相比，阿特珠单抗OS提高了7.1个月（HR，0.；P=0.）（表）。中位随访15.7个月时，安全人群包括了A组的例患者和B组的例患者。A组和B组分别有60.5％、85.2％，以及12.9％、44.1％发生治疗相关的不良事件和3~4级治疗相关不良事件。（TC3或IC3=TC?≥?50%或IC?≥?10%PD-L1+；TC2/3或IC2/3=TC?≥?5%或IC?≥?5%PD-L1+；TC1/2/3或IC1/2/3=TC?≥?1%或IC?≥?1%PD-L1+）

结论

中期分析显示，IMpower研究达到了OS的主要研究终点，TC3或IC3WT人群的OS得到显著且具有临床意义的改善。

tTMB与帕博利珠单抗单药疗效相关

背景

在既往的临床试验中，帕博利珠单抗对比化疗在经治（KEYNOTE-）和未经治疗（KEYNOTE-）PD-L1TPS≥1％患者中均显示出了OS获益。本研究回顾性分析了组织TMB(tTMB)与疗效的相关性。

方法

使用全外显子组测序检测肿瘤和配对样本的tTMB水平。KEYNOTE-和KEYNOTE-研究分别有例（24％）和例（62％）患者可评估tTMB。分别使用Cox比例风险模型（OS，PFS）和logistic回归模型（ORR）评估了tTMB与疗效的相关性。预设的tTMB临界值为突变/外显子（mut/exome）。

结果

tTMB可评估亚组和总人群的基线特征均衡。在帕博利珠单抗组和化疗组中，tTMB与TPS均不相关（r0.18）。tTMB与KEYNOTE-研究（单侧P=0.、0.和0.）和KEYNOTE-（单侧P＜0.）中帕博利珠单抗组的OS、PFS和ORR相关，而tTMB与化疗疗效无关。在这两项试验的tTMB≥亚组中均观察到OS、PFS、ORR的改善（表）。

结论

这项探索性分析显示，在PD-L1+NSCLC患者中观察到了帕博利珠单抗的疗效与较高tTMB水平相关。

tTMB与一线帕博利珠单抗+化疗的疗效无关

背景

无论PD-L1TPS评分如何，帕博利珠单抗+化疗一线治疗均可改善转移性鳞状和非鳞状NSCLC的疗效。本研究探讨了组织TMB（tTMB）与KEYNOTE-（非鳞状）、（非鳞状）和（鳞状）中免疫治疗或化疗之间的相关性。

方法

通过全外显子测序检测肿瘤和配对正常组织的tTMB。使用Cox比例风险模型（OS，PFS）和logistic回归模型（ORR）评估tTMB与免疫治疗+化疗和化疗疗效的相关性。tTMB临床效用的预设临界值为突变/外显子（mut/exome）。主要研究终点为KEYNOTE-、KEYNOTE-中的OS和PFS，KEYNOTE-的ORR与tTMB的相关性。

结果

在KEYNOTE-、KEYNOTE-、KEYNOTE-中分别有48％、48%和56％的患者的tTMB可评估。tTMB可评估人群和总人群中的基线特征和疗效均衡。tTMB与帕博利珠单抗+化疗或化疗的疗效无显著相关性（联合治疗单侧P=0.[ORR]，P=0.[PFS]，P=0.[OS]；化疗双侧P值=0.[ORR]，P=0.[PFS]和P=0.[OS]）。在KEYNOTE-和KEYNOTE-中，tTMB≥和亚组中，帕博利珠单抗+化疗改善了OS和PFS（见下表）。在KEYNOTE-研究经帕博利珠单抗+化疗治疗的患者队列中，tTMB的23例患者的ORR（95％CI）为60.8％（38.5-80.3），而tTMB≥的21患者的ORR（95％CI）为71.4％（47.8-88.7）。

结论

这项探索性分析显示，tTMB与帕博利珠单抗+化疗或单独化疗用于转移性NSCLC一线治疗的疗效均无显著相关。帕博利珠单抗+化疗在鳞状和非鳞状NSCLC患者的高和低tTMB亚组中均显示出生存获益。

参考文献：

1.LBA78-IMpower:Interimoverallsurvival(OS)analysisofaphaseIIIstudyofatezolizumab(atezo)vsplatinum-basedchemotherapy(chemo)asfirst-line(1L)treatment(tx)inPD-L1–selectedNSCLC(ID)

2.LBA79-AssociationbetweentissueTMB(tTMB)andclinicalout