储天晴陈姬华韩宝惠

中华肿瘤杂志,,40(10):-.

肺癌是目前世界上发病率和死亡率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。在中国，肺癌也是最常见、致死率最高的恶性肿瘤类型，年我国约有73.3万的新增肺癌病例，约有61万人死于肺癌[1]。非小细胞肺癌(non－smallcelllungcancer,NSCLC)是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的85%以上。由于NSCLC的侵袭性生物学特性且缺乏有效的早期筛查方案，因此，约75%的患者发现时已处于晚期[2]。以铂类为基础的双药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准治疗方案，但总体5年生存率依然很低，而在两药基础上联合第3种化疗药物不但不能提高临床有效性，反而会增加不良反应。近10年来，由于针对驱动基因靶向治疗的高速发展，在无明显增加不良反应的同时，使得部分患者获得了非常好的疗效获益。尤其是针对表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)阳性突变患者的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)靶向治疗已发展成为临床标准治疗方案之一。然而，EGFR－TKI和间变性淋巴瘤激酶TKI治疗方案的首要条件为患者肿瘤组织具有对应的阳性基因突变，扩增或重排，因此，并非所有患者均能获益，而且二次突变导致的获得性耐药普遍存在。国内外肿瘤学专家们致力于研究不同的靶向药物及治疗策略以期扩大受益人群和增加疗效。

在过去几十年间，越来越多的研究揭示了血管生成对肿瘤生长、增殖和转移不可或缺的作用[3,4,5,6]。包括NSCLC在内的许多肿瘤中，均存在肿瘤血管生成通路的激活，这可能是由于组织缺氧而造成一系列促血管生成因子，以血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)A为主，包括VEGFA～E和胎盘生长因子1(placentagrowthfactor1,PLGF－1)和PLGF－2的高表达引起[7]。这些因子通过结合信号通路受体血管内皮细胞生长因子受体1(vascularendothelialgrowthfactorreceptor1,VEGFR－1)或VEGFR－2等，激活并调节通路下游细胞水平的生物学功能，例如内皮细胞生存、有丝分裂、移动和分化等，进而作用于病理性的血管生成过程[8,9,10]。多数临床前及临床研究集中在利用通过抗血管生成原理来抑制肿瘤生长，并在多个癌种中取得很好的临床获益。在NSCLC领域，贝伐珠单抗作为第1个美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)获批的抗血管生成抑制剂，并成为至今为止唯一获批于一线治疗晚期非小细胞肺癌适应证的药物。国内外众多大型临床Ⅲ、Ⅳ期实验充分证明其可使患者临床生存获益，揭示了贝伐珠单抗在肿瘤治疗，尤其是NSCLC治疗中至关重要的作用。

贝伐珠单抗是一种针对VEGF的IgG1型人源化单克隆抗体[11]。贝伐珠单抗主要通过与内源性VEGF结合，阻断其与受体VEGFRs(主要为VEGFR－1和VEGFR－2)结合，进而从根本上关闭血管生成信号通路，抑制内皮细胞有丝分裂、减少新生血管形成、阻断肿瘤生长[12]。与其他化疗药物联合应用时，贝伐珠单抗可以通过促进肿瘤血管正常化、降低组织间隙压、影响血管通透性、增加到达肿瘤细胞的化疗药物浓度，从而提高化疗的有效性。年美国FDA首次批准贝伐珠单抗联合标准化疗方案用于转移性结肠癌的治疗，随后贝伐珠单抗又被批准用于肺癌、乳腺癌和卵巢癌等恶性肿瘤的治疗，均取得显著疗效。年贝伐珠单抗获得中国国家食品药品监督管理局(ChinaFoodandDrugAdministration,CFDA)批准并在中国上市，用于结直肠癌治疗。年获批应用于晚期非小细胞肺癌，作为一线治疗方案的抗血管生成靶向药物，治疗晚期转移性非小细胞肺癌。我们通过对国内外具有代表性的Ⅲ、Ⅳ期临床试验结果进行分析，综述了贝伐珠单抗用于治疗晚期NSCLC的研究进展，探讨了贝伐珠单抗在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的疗效。

一、贝伐珠单抗在NSCLC患者中的临床应用进展

1．针对晚期NSCLC患者的临床试验进展：

年，一项针对晚期恶性肿瘤患者的临床Ⅰb期试验研究显示，贝伐珠单抗联合化疗是一种耐受性较好的治疗方案，未发生额外的化疗不良反应[13]。年，一项Ⅱ期临床随机试验比较了不同剂量贝伐珠单抗(分别为7.5mg/kg和15mg/kg)联合卡铂和紫杉醇与单纯化疗对99例晚期或复发NSCLC患者的有效性。与对照组比较，卡铂和紫杉醇联合贝伐珠单抗(15mg/kg)治疗可以延长患者的中位无进展生存时间(progression－freesurvival,PFS)，分别为4.2和7.4个月(P＝0.)；显著提高了客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)，分别为18.8%和31.5%；一定程度上延长了总生存时间(overallsurvival,OS)，分别为14.9和17.7个月(P＝0.63)。表明贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇可以有效地提高晚期或复发性NSCLC患者的整体缓解率，延长无进展生存时间，安全性也在可接受范围。该研究排除了患鳞癌的患者，以确保Ⅲ期试验设计更加合理[14]。

基于Ⅱ期试验的成功，美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)开展了一项大型的随机Ⅲ期临床试验(ECOG)，比较了卡铂和紫杉醇单纯化疗及其联合贝伐珠单抗治疗复发或晚期NSCLC(ⅢB～Ⅳ期)患者的疗效，结果显示，贝伐珠单抗联合方案可以显著提高患者的ORR(分别为15%和35%，P0.)，延长中位PFS(分别为4.5和6.2个月，P0.)和OS(10.3和12.3个月，P＝0.)，尽管贝伐珠单抗组患者出现更多≥3级中枢神经系统、鼻和消化系统等出血事件，但总体耐受性良好[15]。基于此项研究，美国国立癌症综合网络指南将贝伐珠单抗列为NSCLC的标准治疗用药，FDA于年10月批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇等标准化疗药物作为治疗晚期非鳞状NSCLC的一线方案。

Reck等[16,17]报告了一项在欧洲进行的多中心Ⅲ期随机临床试验(AVAiL研究)，AVAiL研究作为ECOG的补充性研究，评价了不同剂量贝伐珠单抗联合卡铂和吉西他滨方案治疗Ⅲb～Ⅳ期初治或复发性非鳞状上皮细胞型NSCLC患者的疗效，结果显示，贝伐珠单抗联合方案可显著改善患者的PFS和ORR，且整体耐受性良好，严重咯血和肺出血发生率低。也基于该项研究结果，欧洲药品管理局于年8月批准贝伐珠单抗联合含铂类方案一线治疗晚期或复发性非鳞状上皮细胞型NSCLC。此项研究结果不但证实了贝伐珠单抗在欧洲NSCLC人群中的有效性，也证实了贝伐珠单抗联合不同化疗方案，均可使患者获得良好的疗效。近年来，随着免疫治疗的飞速发展，贝伐珠单抗联合免疫治疗，也为晚期NSCLC患者提供了更优的选择和新的希望。在年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了一项多中心、开放性、随机对照Ⅲ期IMpower临床研究，结果显示，与化疗联合贝伐珠单抗比较，在化疗(紫杉醇和卡铂)联合贝伐珠单抗基础上联合阿替利珠单抗(atezolizumab)，可以显著延长患者的中位PFS，分别为8.3和6.8个月(P0.)；同时，联合阿替利珠单抗(atezolizumab)可以显著延长总体患者的OS，两组患者的中位OS分别为19.2和14.7个月(P＝0.)[18]。

2．中国和亚洲NSCLC人群中的有效性：

Ⅱ、Ⅲ期临床试验均证实，贝伐珠单抗联合铂类药物作为一线治疗方案可显著延长晚期NSCLC患者的PFS和(或)OS[19,20,21,22,23,24]。尽管这些研究主要针对欧美人群，但贝伐珠单抗在亚洲人群中也有相似的疗效。MoK等[19]对AVAiL研究中例亚洲患者的数据进行了分析，与单纯化疗比较，7.5mg/kg贝伐珠单抗联合卡铂和吉西他滨可显著延长患者的PFS和OS，在亚洲患者中的耐受性也较好。Tsai等[20]对SAiL研究中例亚洲患者的数据进行分析，也得到了类似的结果。一项针对日本晚期NSCLC患者的多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床试验(JO)结果显示，与单纯化疗比较，15mg/kg贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇可以显著改善患者的PFS(分别为5.9和6.9个月，P＝0.)和ORR(分别为31.0%和60.7%，P＝0.3)，其安全性与单纯化疗相当[21]。说明在亚洲晚期NSCLC患者中，贝伐珠单抗联合化疗作为一线治疗方案具有良好的有效性和安全性。

针对中国NSCLC患者的贝伐珠单抗疗效的研究较少，在SAiL试验中有中国患者的亚组分析结果。SAiL试验是一项包含了40个国家的多中心Ⅳ期临床试验，主要研究贝伐珠单抗作为一线联合化疗药物在临床实践中治疗晚期NSCLC的有效性及安全性[22]。而Zhou等[23]对SAiL试验中中国患者亚组进行分析，结果显示，贝伐珠单抗联合一线紫杉醇和卡铂化疗方案治疗中国晚期非鳞状NSCLC患者的有效性及安全性，与其他亚洲人群的亚组分析结果[19,20,21]一致，也未发现新的安全性问题。年一项贝伐珠单抗在中国患者中应用的Ⅲ期随机、双盲、对照临床试验中，将例局部晚期、转移或复发非鳞状NSCLC患者随机分为卡铂与紫杉醇化疗组或贝伐珠单抗(15mg/kg)联合化疗组，结果显示，贝伐珠单抗联合化疗可以显著提高患者的PFS(分别为9.2和6.5个月，P0.)、OS(分别为24.3和17.7个月，P＝0.)和ORR(分别为54%和26%，P0.)，患者总体耐受性较好。说明贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇化疗方案在中国非鳞状NSCLC患者的一线治疗中能延长患者的PFS和OS[24]。基于此研究，CFDA于年7月批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于晚期、转移性或复发性非鳞状上皮细胞型NSCLC患者的一线治疗。

3．EGFR突变阳性患者中的有效性：

对于EGFR酪氨酸激酶结构域存在突变的NSCLC患者来说，EGFR突变是一个很重要的治疗靶点。这些突变不但可以引起信号传导及转录激活因子和Akt信号通路的激活从而促使肿瘤细胞存活[25]，也可以通过调控ERK信号通路下调促凋亡蛋白(如ECL2L11)的表达来抑制细胞凋亡[26]。对于这些携带EGFR突变的NSCLC患者，厄洛替尼或吉非替尼(TKI)是标准的治疗方案，然而其中位PFS仍难以突破11个月左右[27]。有研究显示，相当一部分EGFR突变患者存在对TKI原发耐药突变，例如高达34.2%的患者携带耐药突变ThrMet[28]，4%左右的患者携带20号外显子的插入突变等[29,30]，以及TKI自身引起的耐药问题[26,31]，针对这些患者的治疗手段目前仍有限。与EGFR突变仅占10%的欧美人群不同，东亚NSCLC人群中EGFR突变阳性的患者比例高达30%，而对于那些非吸烟的东亚NSCLC患者来说，这一突变比例可高达60%[32,33]。因此，如何改进针对这一人群的治疗方案，对我国及亚洲NSCLC患者的个体化治疗而言尤为重要。

一项来自日本学者的Ⅱ期开放标签、随机、多中心的临床试验(JO)纳入了例存在EGFR活化突变的ⅢB～Ⅳ期或复发性非鳞状NSCLC患者，分别给予厄洛替尼联合贝伐珠单抗(15mg/kg)治疗和厄洛替尼单药治疗，结果显示，贝伐珠单抗的加入可以有效延长患者的中位PFS(分别为16.0和9.7个月，P＝0.5)，且无新的安全性问题出现，严重不良反应在两组中的发生率类似；尽管两组患者的ORR差异无统计学意义，但贝伐珠单抗联合用药组患者的肿瘤体积均有所减小，而厄洛替尼单药组患者中则有更多人无法达到完全或部分缓解的标准，提示贝伐珠单抗联合用药会进一步提高患者的总体缓解率，厄洛替尼联合贝伐珠单抗可作为EGFR活化突变患者新的一线治疗方案[34]。在年ASCO会议上又更新了OS数据，贝伐珠单抗联合厄洛替尼组和厄洛替尼单药组患者的中位OS分别为47.0和47.4个月(P＝0.)，由于后线治疗在两组之间存在不平衡性，虽然差异无统计学意义(P0.05)，但是两组患者均获得近4年的生存时间[35]。另外，在年ASCO年会上，一项来自日本针对贝伐珠单抗联合厄洛替尼的Ⅲ期NEJ研究显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼组患者的中位PFS达到16.9个月，长于厄洛替尼单药组的13.3个月(P＝0.)。验证了这一联合用药在EGFR突变阳性患者的疗效获益，且联合治疗的安全性可预期、可管理[36]。

另一项针对贝伐珠单抗联合吉非替尼的Ⅱ期临床试验(OLCSG1)显示，贝伐珠单抗联合EGFR－TKI作为一线方案用于治疗EGFR突变阳性NSCLC是可行的。此项研究共纳入了42例EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，并给予吉非替尼和15mg/kg贝伐珠单抗治疗，贝伐珠单抗联合吉非替尼的ORR为73.8%，其中包括2例完全缓解；中位PFS为14.4个月，其中19号外显子缺失的患者其中位PFS长于携带LR点突变的患者(分别为18.0和9.4个月，P＝0.)。尽管该项研究不是一项随机对照试验，但其结果仍然表明贝伐珠单抗联合吉非替尼作为一线治疗方案对于EGFR突变阳性的NSCLC患者来说，有效且耐受性良好[37]。

贝伐珠单抗联合化疗在EGFR突变阳性的中国NSCLC患者中的有效性同样得到了证实。在BEYOND试验中，例患者(贝伐珠单抗＋化疗组85例，单纯化疗组66例)行EGFR突变检测，两组患者的EGFR突变阳性率分别为27%和26%，贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇可以有效延长患者的中位PFS，其中EGFR突变阳性患者的中位PFS分别为12.4和7.9个月，无EGFR突变患者分别为8.3和5.6个月[24]。贝伐珠单抗联合其他化疗药物可以有效治疗EGFR突变阳性NSCLC患者，原因可能为贝伐珠单抗可有效抑制VEGF和EGFR信号通路，从而抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长；也可能为贝伐珠单抗可以通过改变肿瘤血管的生理学构造，从而增加药物在肿瘤组织中的摄入[38,39]。

综上所述，贝伐珠单抗联合治疗方案可以显著提高亚洲NSCLC患者的PFS。同时，一项针对贝伐珠单抗联合厄洛替尼的Ⅱ期临床试验招募了欧洲8个国家的例患者，结果显示，贝伐珠单抗联合厄洛替尼对于37例携带EGFRTM突变的患者也具有较好的疗效(1年PFS为68.0%，中位生存时间为16.0个月)和可耐受的安全性，提示与亚洲患者类似，贝伐珠单抗联合用药也有可能作为这部分欧洲患者的一线治疗方案[40]。年6月，欧洲药品管理局已经批准贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR突变NSCLC患者的一线治疗。我们也期待一项正在进行中的中国人群研究CTONG9(NCT)的最终结果，该研究是验证贝伐珠单抗联合厄洛替尼在中国EGFR突变阳性NSCLC患者中一线治疗的有效性及安全性的Ⅲ期随机临床试验，有望进一步充实贝伐珠单抗联合厄洛替尼方案在中国人群中的循证证据。

4．在维持治疗中的重要性：

对于NSCLC患者，一线诱导治疗之后进行的维持治疗可以提高疾病的控制率和患者的生活质量。在ECOG和AVAiL试验中，联合用药治疗6个周期后，贝伐珠单抗一直维持至疾病进展或出现不可接受的不良反应为止[15]。有研究显示，联合贝伐珠单抗进行维持治疗与不联合贝伐珠单抗比较，具有很好的PFS(分别为4.4和2.8个月，RR为0.64，P0.)[41]。Avaperl研究、PointBreak研究和Pronounce研究也评估了贝伐珠单抗和培美曲塞联合应用在维持治疗中的有效性[42,43,44,45]。然而，迄今为止，尚未获得晚期NSCLC最佳维持治疗的用药方式。

为解决这一问题，正在进行的一项随机Ⅲ期临床试验ECOG是应用紫杉醇＋卡铂＋贝伐珠单抗诱导化疗，比较贝伐珠单抗、培美曲塞和培美曲塞＋贝伐珠单抗在维持治疗中的有效性，目前该项研究正在进行中(表1)。

二、贝伐珠单抗安全性

贝伐珠单抗在NSCLC患者中研究的安全性数据显示，在各项临床研究共计例患者中，不良事件发生率均较低。常见的不良反应包括高血压、蛋白尿等。

在ECOG和AVAiL2个Ⅲ期临床试验中，联合贝伐珠单抗治疗的患者在PFS、OS和ORR等方面有显著的优势，年8月至年6月，40个国家联合开展了一项多中心的临床Ⅳ期研究(SAiL研究)，用于评估贝伐珠单抗联合常规化疗方案在治疗晚期和(或)复发非鳞状NSCLC患者的安全性。该研究共纳入了例患者，总体来说，≥3级的不良反应发生率较低，主要表现为血栓栓塞(8%)、高血压(6%)、鼻、肺和中枢神经系统等出血(4%)、蛋白尿(3%)和肺出血(1%)，其中与贝伐珠单抗直接相关的≥3级不良反应为肺栓塞、鼻衄、白细胞减少、发热性中性粒细胞减少和深静脉血栓形成，证实了各种标准化疗方案联合贝伐珠单抗作为晚期非鳞状NSCLC的一线治疗方案具有可控的安全性[22]。

一项Meta分析探讨了贝伐珠单抗在亚洲和非亚洲NSCLC患者之间的安全性差异，纳入了JO、AVAiL、ECOG和SAiL试验，共例患者，其中亚洲人群中出现严重出血(P＝0.02)和血栓栓塞(P0.0)的比例更低，但严重蛋白尿的比例更高(P0.0)，而严重高血压(P＝0.71)和咳血(P＝0.66)的比例在亚洲和非亚洲NSCLC患者中差异无统计学意义[46]。因此，中国NSCLC患者接受贝伐珠单抗治疗时，可能需要对患者的尿蛋白水平更多