GEMSTONE-研究究竟展现了何种获益？一文理清！

年12月20日，舒格利单抗注射液（商品名：择捷美）获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于联合培美曲塞和卡铂用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗，成为首款同时获批非鳞状与鳞状的免疫检查点抑制剂。

“医学界肿瘤频道”医院何志勇教授对NSCLC免疫治疗现状进行深度剖析，并对舒格利单抗临床应用经验和前景进行分享。

谈到NSCLC一线治疗的变更和进展，何志勇教授表示：“在过去接近20年的时间里，国内临床主要以采用含铂双药化疗作为NSCLC一线治疗的方案，虽然能够带给患者一定的获益，但总生存（OS）均不超过12个月。同时由于化疗药物对于肿瘤杀伤作用存在一定限制以及化疗所带来的*副作用使得一部分患者无法长期接受治疗，因此在免疫治疗出现前，这类患者的临床治疗需求是非常迫切的。”

随着近几年来，免疫检查点抑制剂不断研发和步步推进，免疫单药治疗、免疫联合化疗或双免疫治疗等多种免疫治疗方案，相比传统化疗在疗效上普遍有显著提升，此外免疫治疗的独特机制优势，能够让部分患者达到缓解、持久获益、长期生存，这也是大量临床研究和真实世界数据所证实的，免疫治疗的出现使得晚期NSCLC患者的长期生存成为了可能——“晚期NSCLC能够活过三年甚至五年，这在过去的临床治疗当中都是不敢想像的。”何志勇教授补充道。

因此，目前国内外NSCLC诊疗指南，普遍对免疫治疗用于驱动基因阴性晚期NSCLC患者给予高级别的推荐，临床则需要根据患者的组织学类型、PD-L1表达水平、患者治疗意愿和药物可及性等因素，选择适合患者的最佳方案。目前已经有多种PD-1/L1抑制剂获批用于晚期NSCLC一线治疗。

何志勇教授说道：“在现在这样一个免疫治疗价值已经被广泛认同和确认的大背景之下，舒格利单抗跻身NSCLC一线标准治疗选择，既是我们临床医生意料之中，也给我们带来了更多的选择和惊喜。”

GEMSTONE-是一项多中心、随机、双盲临床III期研究，评估舒格利单抗联合化疗（非鳞癌：卡铂+培美曲塞；鳞癌：卡铂+紫杉醇），对比安慰剂联合化疗，在未经一线治疗的IV期NSCLC患者中的有效性和安全性，且研究同时纳入了鳞癌与非鳞癌患者，最终有例患者入组。“这与其它PD-1/L1抑制剂开展NSCLC临床研究时，往往将鳞癌/非鳞癌患者分开进行两项研究是非常不同的。这种设计体现了研究者先进的设计理念，同时鳞癌/非鳞癌患者获益是否相同等临床问题能够得到更加强有力的解答和佐证。”何志勇教授谈道。

数据显示在所有患者中，舒格利单抗联合化疗组经研究者评估的中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，显著优于安慰剂联合化疗组的4.9个月（HR=0.48,p0.），12个月PFS率为36.4%vs.14.8%；OS数据尚未成熟，但目前两组中位OS为22.8个月vs.17.7个月（HR=0.67,95%CI:0.50-0.90，未经正式统计学检验），24个月OS率为47.1%vs.38.1%，舒格利单抗已体现获益趋势；两组客观缓解率（ORR）为63.4%vs.40.3%，中位缓解持续时间（DoR）为9.8个月vs.4.4个月[1]。

研究亚组分析发现，两组的鳞癌患者中位PFS为8.3个月vs.4.8个月（HR=0.34），非鳞癌患者中位PFS为9.6个月vs.5.9个月（HR=0.59），提示舒格利单抗联合化疗，在不同组织学类型患者中均有显著的PFS获益。在不同PD-L1表达亚组中，舒格利单抗联合化疗也都体现显著获益，两组患者PD-L1TPS1%亚组的中位PFS为7.4个月vs.4.9个月（HR=0.55），PD-L1TPS为1%-49%亚组的中位PFS为8.8个月vs.4.8个月（HR=0.53），PD-L1TPS≥50%亚组的中位PFS为12.9个月vs.5.1个月（HR=0.41）。

何志勇教授表示：“即使是TPS1%的这部分人群也能够从舒格利单抗中获益，颠覆了既往对免疫治疗的认知。不管是从GEMSTONE-研究的整体数据还是亚组分析数据上来看，舒格利单抗都能够覆盖晚期NSCLC的全人群，为我国晚期NSCLC患者带来了全新希望和治疗选择。”

除了疗效数据展现的显著优势之外，GEMSTONE-研究的安全性数据也使人“眼前一亮”。安全性方面的数据显示，舒格利单抗联合化疗的安全性良好，未发现新的安全性信号；两组患者治疗中出现的不良事件（TEAEs）发生率相当，≥3级TEAEs的发生率分别为64.1%和61.6%，两组因TEAEs导致的死亡发生率相当（5.9%vs.5.7%）。

在免疫相关不良事件（irAEs）方面，舒格利单抗组整体的irAEs发生率为25.0%，绝大多数程度轻微，≥3级irAEs的发生率仅为4.1%，提示irAE对治疗影响较小。

何志勇教授说道：“舒格利单抗作为目前唯一保留Fc段抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）作用的PD-L1抑制剂，由于其本身的作用机制以及结构优化，安全性表现可能更佳，尤其是在肺部irAEs方面可能优于PD-1抑制剂[2]。在临床的实际应用当中，临床医生应该遵循相关指南指定的评估和处理原则，及时发现、尽早干预，如遇危重症情况则进行多学科处理。”

基于GEMSTONE-研究展现的显著获益，舒格利单抗一线治疗NSCLC的适应症已经正式获NMPA批准，不管是从疗效还是经济学角度，舒格利单抗都显示出独特的优势。

“有别于其它国产免疫检查点抑制剂，舒格利单抗是目前唯一获批用于NSCLC一线治疗的创新原研PD-L1抑制剂。同时，舒格利单抗冲破了进口PD-L1抑制剂的高昂价格的‘桎梏’，使得更多患者能够从舒格利单抗联合标准化疗中获益，并且能为包括小细胞肺癌在内的其它肺癌类型带来治疗前景和潜力，为日后的更加丰富和强力的联合治疗模式夯实基础。舒格利单抗适应症全面覆盖、不限PD-L1表达水平的优势，将使舒格利单抗一线治疗应用基本不受限，从而惠及更多患者，其广阔应用前景令人期待。”何志勇教授谈道。

审批号：PP-CEJ-CHN-

参考文献：

[1].Caicun,zhou,etal,.WCLC,MA13.07

[2].ChenDS,etal.ClinCancerRes.;18（24）:-7；KippWeiskopf,etal.MAbs.;7（2）:-10.

医院胸部肿瘤内科25区行*主任

福建医科大学副教授

美国希望之城（cityofhope）国家癌症中心高级访问学者

中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会副主任委员

CSCO肿瘤免疫治疗专家委员会常务委员

CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员

福建省基层肿瘤防治分会主任委员

福建省海峡肿瘤临床协作分会主任委员

福建省医学会疼痛学分会常委，癌痛学组组长

福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委

福建省化疗质控中心委员

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