不可切除的III期非小细胞肺癌患者同步放化疗后帕博利珠单抗巩固免疫治疗的2期临床试验：LUN14-

研究背景：

不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者5年总生存（OS）较差。至今，该部分患者标准的治疗方案为同步放化疗。既往研究中，转移性NSCLC患者使用抗PD1抗体治疗，已显示出OS的获益。本研究评估了帕博利珠单抗作为不可切除III期NSCLC患者同步放化疗后巩固治疗的作用。

方法：

本研究为一项单臂、2期、多中心的临床试验。入组标准为年龄≥18岁，ECOG评分为0或1，不可切除或不能手术的IIIA/B期NSCLC患者（AJCC第7版分期）。患者必须接受同步放化疗，化疗方案可为以下3种方案种的1种（顺铂和依托泊苷，顺铂和培美曲塞[非鳞NSCLC]，或卡铂和紫杉醇），放疗剂量为59.4Gy-66.6Gy。患者在放化疗结束后4-8周进行影像复查，如果当时没有发现疾病进展或转移，则在放化疗结束后28-56天内入组。

在开始巩固免疫治疗之前，患者被允许接受最多2个周期的巩固化疗，其由医生决定。患者需要在最后一个巩固化疗周期的4周内开始免疫治疗。免疫治疗方案为帕博利珠单抗（mgq3w，持续12个月）。主要终点是至疾病转移或死亡的时间(timetometastaticdiseaseordeath,TMDD)；次要终点包括无进展生存（PFS）、OS、*性（CTCAEv4.0）等；探索性终点包括PD-L1状态的评估及其与TMDD、PFS、OS、组织学类型、*性的相关性。

PD-L1的检测使用22C3抗体及改良的比例评分（modifiedproportionscore,MPS），该评分系统既包括PD-L1阳性的单核炎性细胞（包括巨噬细胞和淋巴细胞），也包括肿瘤细胞。

帕博利珠单抗的疗效通过TMDD进行量化和评价。在传统的放化疗条件下，中位TMDD约为12个月，我们期望帕博利珠单抗能将中位时间提高50%(即至少到18个月)。

结果：

年3月至年11月，共有93例患者入组。1例患者被确定为不合格，没有被纳入疗效性分析但是纳入了*性分析。92例患者的基线临床特征如下表所示，中位年龄66岁，男性占多数（64%），60%的患者为IIIA期，鳞癌患者占45%。71%的患者使用每周卡铂和紫杉醇化疗方案，26%的患者使用顺铂和依托泊苷，2%的患者接受顺铂和培美曲塞治疗。有53例患者接受了PD-L1检测，31例患者的PD-L1MPS≥50%，11例MPS为1%-49%，11例PD-L1为阴性。

治疗疗效的终点如下表及图所示。截止年5月7日，中位随访时间为32.2个月（范围，1.2-46.6个月）；中位TMDD为30.7个月（95%CI，18.7个月-未达到），明显长于历史对照组的12个月（P＜0.）；中位PFS为18.7个月（95%CI，12.4-33.8个月）；中位OS为35.8个月（95%CI，24.2个月-未达到）；预估的1年、2年和3年的OS分别为81.2%、62.0%和48.5%。PD-L1阳性的定义为MPS≥1%，分析结果显示，PD-L1状态不同的患者，其TMDD、PFS及OS之间均没有明显差异（P值分别为0.94，0.70，0.66）。

大多数的治疗相关不良事件为1级或2级，只有少数3级事件。免疫相关不良事件如下表所示，其中包括肺炎（2级及以上者占17.2%）、肌酐升高（5.4%）、结肠炎（3.2%）、甲状腺功能减退（12.9%）、甲状腺功能亢进（7.5%）等。本研究中，肺炎是一种引起高度