年第20届世界肺癌大会（WCLC）在西班牙巴塞罗那盛大召开，今年的会议主题是“ConqueringThoracicCancersWorldwide”。目前已有4个不同的PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于肺癌领域的治疗，包括PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab），以及PD-L1抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab）和德瓦鲁单抗（Durvalumab）。本届WCLC大会上，我们也欣喜的看到国产PD-1抑制剂开始闪亮舞台，带来了源自中国肺癌临床研究的声音。如今大会已落下帷幕，会上又有哪些免疫治疗领域的重要临床进展呢？本报特邀请中山大学肿瘤防治中心蔡修宇教授进行点评。

晚期二线治疗进展

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CheckMate/研究5年生存数据更新：显著提高长期生存达5倍

CheckMate和CheckMate研究是Nivolumab两项关键大型开放随机的III期研究，也是免疫抑制剂开启NSCLC治疗大门的经典研究。该研究主要评估Nivolumab（3mg/kg，q2w）与标准治疗多西他赛（75mg/m2，q3w）在既往含铂双药化疗期间或之后进展的晚期NSCLC患者中的疗效和安全性，对照组进展后允许交叉。两项研究的主要研究终点均为OS。

年ASCO首次报道了CheckMate/的1年生存率结果，在鳞癌组中，nivovs多西他赛为42%vs24%，死亡风险降低41%；非鳞癌组为51%vs39%，死亡风险降低27%。基于这两项研究结果，Nivolumab成功获得了单药二线治疗晚期NSCLC的适应证。

研究设计

本次WCLC大会公布了这两项研究的5年生存数据结果，经过5年随访，接受nivo治疗的患者有50例存活，接受多西他赛治疗的患者有9例。nivovs多西他赛5年OS率为13.4%vs2.6%（HR=0.68[95％CI，0.59-0.78]），同时在治疗有效的患者中，32％接受nivo治疗的患者在5年时依旧应答，而多西他赛组中已无应答患者，两组中位DOR分别为19.9个月vs5.6个月。5年生存数据显示，nivo较多西他赛显著提高长期生存达5倍，免疫治疗一旦起效疗效持久，验证了免疫治疗长期生存的优势。

5年OS

5年PFS和DOR

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卡瑞利珠单抗单药二线治疗不同PD-L1表达水平的晚期/转移性NSCLC的创新性Ⅱ期伞式研究

基于不同PD-L1表达水平的晚期NSCLC二线研究现有数据

SHR--II-医院吴一龙教授牵头的一项前瞻性II期伞式研究，在既往接受过治疗的中国晚期或转移性NSCLC患者中，探索了不同PD-L1表达水平患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗的疗效和安全性。研究纳入在铂类双药化疗期间或之后进展的EGFR和ALK突变阴性的NSCLC患者，基于PD-L1表达水平分配到4个亚组中。对于EGFR或ALK突变阳性的患者，如果其接受过至少一线TKI治疗、且肿瘤PD-L1表达≥50％，也可纳入到研究中。所有患者均接受卡瑞利珠单抗mgq2w治疗，直至无临床获益。该研究的主要研究终点是客观缓解率（ORR），其他研究终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性等。

研究设计

在所有接受筛查的例患者中，例患者可进行病理评估。在PD-L1表达方面，47.6%（/）患者PD-L11%，27.1%（62/）患者PD-L1≥1%～25%，8.7%（20/）患者PD-L1≥25%～＜50%，16.6%（38/）患者PD-L1≥50%。

患者基线特征

研究最终共纳入了例患者，ITT人群的ORR为18.5%[95%可信区间（CI）12.6%～25.8%]。亚组分析显示，PD-L1表达与疗效呈正相关；在EGFR突变的患者中未观察到疾病缓解。此外，应答患者具有长久的持续缓解，其中位缓解持续时间（DoR）为15.1个月（95%CI5.5个月～NR）。所有患者的中位PFS为3.2个月（95%CI2.0个月～3.4个月)，中位OS为19.4个月（95%CI11.6个月～NR）。

疗效数据

ITT人群PFS

不同PD-L1表达水平队列的PFS

在安全性上，任意级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为87%，其中≥3级TRAEs发生率为17.1%，13.7%患者出现严重TRAEs，13.7%患者因TRAEs导致剂量调整或中断，4.8%患者因TRAEs导致治疗停止。

≥5%的治疗相关不良事件

这是第一个国产PD-1抑制剂在既往接受过治疗的中国晚期/转移性NSCLC患者中的研究数据，与二线化疗的既往数据相比，卡瑞利珠单抗在ORR、PFS和OS上都有所提高。其中，PD-L11%的患者疗效与二线单药化疗相似，而PD-L1表达越高的患者，越能从卡瑞利珠单抗治疗中获益。PD-L1≥25%的患者的ORR、PFS和OS均与一线双药化疗相当。同时，卡瑞利珠单抗耐受性良好。

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SI研究：Nivolumab联合Ipilimumab对比Nivolumab单药治疗未能改善晚期二线肺鳞癌患者总生存

SI研究是第一个在晚期肺鳞癌二线治疗中对比免疫单药治疗（Nivolumab）和免疫联合治疗（Nivolumab+Ipilimumab）的随机III期临床试验。研究共纳入例患者，其中联合组例，单药组例，nivo剂量为3mg/kg，q2w，ipi剂量为1mg/kg，q6w。无论患者PD-L1表达水平如何均可入组。研究的主要终点为OS，次要研究终点是研究者评估的PFS及ORR。

研究设计

很遗憾这项研究在中期分析时因无效而终止。联合组和单药组的mOS为10.0个月vs11.0个月（HR=0.97，P=0.82），mPFS为3.8个月vs2.9个月（HR=0.84,P=0.19），两组并无统计学上的差异。两组的ORR分别为18%vs17%。不同TMB表达水平及PD-L1表达水平的患者，其疗效不存在显著差异。仅仅在TMB≥10，PD-L1表达为0的患者中，联合治疗可以改善患者的生存（HR0.39，P=0.）。两组之间3级及以上不良反应发生率分别为39%和31%，分别有25%和16%的患者因药物相关的不良反应导致停药。

OS和PFS数据

不同PD-L1水平和TMBcut-off10Mt/Mb的OS

同时研究发现，作为单一的生物标志物，无论是PD-L1或是TMB均不能很好的区分nivo联合ipi和nivo单药治疗的疗效。

TMB与PD-L1之间无明显相关性

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免疫联合化疗二线治疗NSCLC显著提高ORR和PFS

本次会议上报道了一项Pembrolizumab联合多西他赛对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的前瞻性II期研究结果。研究纳入了78例既往治疗进展的晚期NSCLC，二线接受pembro+多西他赛vs多西他赛单药治疗。

研究流程

结果显示，联合组ORR提高了接近20%（42.5%vs15.8%，P=0.01）。同时欣喜的发现，对于EGFR突变患者，联合组亦有疗效，ORR高达58.3%，而多西他赛组只有23.1%。

ORR数据

另外，联合治疗组较多西他赛组mPFS也显著延长（9.5个月vs3.9个月，P＜0.）。PFS获益同样见于EGFR突变的患者（6.8vs3.5个月，P=0.）。

PFS数据

Keynote研究中pembro单药二线治疗PD-L1≥1%的晚期NSCLC的ORR为18%，PFS为4个月，而该研究将pembro联合多西他赛后，ORR和PFS均提高了超过一倍，并且不需检测PD-L1表达水平，同时对于EGFR阳性患者也有效。

另一项回顾性研究分析了例二线及以上NSCLC患者接受免疫治疗的疗效，其中32例患者接受免疫联合化疗治疗，例患者接受免疫单药治疗。结果显示，在二线及以上晚期患者中，免疫联合化疗较免疫单药治疗可显著延长患者的PFS（6.1个月vs2.5个月，P=0.），同时亦可提高ORR（28.1%vs13.8%，P=0.）。

两项研究均提示了在晚期NSCLC二线治疗中，免疫联合化疗较免疫单药显示出更好的疗效，值得未来做进一步大样本研究的探索。

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特瑞普利单抗联合化疗用于先前接受EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的Ⅱ期研究

这是医院周彩存教授牵头的国内多中心Ⅱ期临床研究，研究共纳入了40例先前接受EGFR-TKI治疗失败，同时未伴有TM突变或接受奥希替尼治疗失败的EGFR激活突变患者，接受mg或mg固定剂量的特瑞普利单抗（Q3W）联合培美曲塞和卡铂4～6个周期，后续接受特瑞普利单抗联合培美曲塞维持治疗，直至疾病进展（PD）或不能耐受*性。研究主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括安全性、ORR、DOR、DCR、PFS、OS等。

研究设计

全组40例患者纳入评估，确认的ORR为50%（95%CI：33.8%～66.2%），20例达到PR，15例SD，DCR达87.5%（95%CI：73.2%～95.8%）；DoR为7.0个月，整体人群的mPFS为7.0个月（95%CI：4.8个月～10.3个月）。

主要终点ORR整体人群PFS

亚组分析显示，PD-L1阳性患者ORR为60%，mPFS达8.3个月；PD-L1阴性患者ORR为38.9%，mPFS为5.7个月。根据基因突变类型：EGFRLR突变患者ORR为58.9%，mPFS为7.1个月；19Del患者ORR为43.5%，mPFS为5.1个月。以患者TMB状态前20%4.6Muts/Mb为界，TMB≥4.6Muts/Mb，ORR为50.0%，mPFS为7.1个月；TMB＜4.6Muts/Mb，ORR为50.0%，mPFS为5.6个月。在PD-L1阳性、EGFRLR突变或TMB高患者中可以观察到更好的ORR和/或PFS，但并无统计学差异。

PFS亚组分析

安全性方面，≥3级TRAEs为55%，常见不良反应包括白细胞减少、中性粒细胞减少、贫血等。≥3级irTRAEs为7.5%，联合治疗方案安全可耐受。

晚期一线治疗进展

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Keynote-研究3年生存数据更新：Pembrolizumab单药对比含铂化疗对PD-L1≥50%的NSCLC患者提高3年生存近2倍

KEYNOTE-研究是在PD-L1TPS≥50%、EGFR/ALK野生型晚期NSCLC患者中，一线接受Pembrolizumab单药治疗对比含铂双药化疗的有效性和安全性的III期随机对照研究。之前的研究结果显示，pembro显著延长患者的OS和PFS，同时提高ORR。KEYNOTE-研究为Chemo-Free提供了依据，由此pembro被批准用于PD-L1表达≥50%的转移性NSCLC患者的一线治疗。

研究流程

患者基线特征

本次WCLC上更新了3年生存随访数据，结果显示，免疫治疗组和标准化疗组的mOS为26.3个月vs14.2个月，3年OS率为43.7%vs24.9%。同时，免疫治疗的整体安全性与化疗相比更好。

3年OS数据

缓解率数据

安全性数据

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Keynote-中国研究：Pembrolizumab单药一线治疗在PD-L1≥1%的中国NSCLC患者中获益更明显

在KEYNOTE-研究的基础上，KEYNOTE-试图让更多的患者从pembro单药治疗中获益，进一步扩大Chemo-Free的受益人群。KEYNOTE-研究评估了pembro对比铂类为基础化疗一线治疗PD-L1TPS≥1％的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。对于PD-L1≥50%、≥20%和≥1%患者，相比单纯化疗，pembro单药治疗都能显著改善OS。由此pembro适用范围得以扩大，被批准用于EGFR/ALK野生型、PD-L1表达≥1％的晚期NSCLC患者的一线治疗。

本次WCLC大会上，医院吴一龙教授汇报了KEYNOTE-中国研究的结果。研究结果与全球研究的主要终点一致，pembro单药治疗在中国患者中安全性良好，相比含铂双药化疗，能显著改善PD-L1≥1%的患者的OS（20个月vs14.0个月）。同时与全球研究相比，在PD-L1≥1%、≥20%和≥50%不同亚组的人群中，中国患者的生存获益更为明显，降低死亡风险更多。

中国人群的OS

全球研究与中国研究OS比较

在安全性方面，pembro单药治疗较传统化疗的整体治疗相关不良事件及3-5级不良事件发生率均更低，显示出免疫治疗更好的安全性和耐受性。

安全性数据

3

CAMEL研究：卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂开启中国晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的新标准

本次大会公布了首个针对中国非鳞NSCLC患者的一线免疫联合治疗的III期临床研究结果，也是国产PD-1抑制剂第一个III期临床研究亮相国际舞台。医院周彩存教授口头报告了该项研究数据。SHR--III-（CAMEL）研究是一项开放标签、随机、多中心III期研究，纳入EGFR或ALK突变阴性的晚期非鳞NSCLC患者，以性别和吸烟史（≥20包/年与＜20包/年）作为分层因素，按1:1随机分配为两组，接受4～6个周期卡铂（AUC=5）+培美曲塞（mg/m2），联合或不联合卡瑞利珠单抗（mg）治疗，之后维持治疗采用培美曲塞联合或不联合卡瑞利珠单抗，每3周为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可耐受的*性。对于确认疾病进展的化疗组患者，允许交叉使用卡瑞利珠单抗单药治疗。研究主要研究终点是盲法独立中心审查（BICR）委员会依据RECISTv1.1评估的无进展生存期（PFS），次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）等。

研究设计

研究共纳入例患者，其中例分配至试验组，例分配至对照组，患者中位随访11.9个月。

患者基线特征

结果显示，在ITT人群中，与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者中位PFS（11.3个月vs8.3个月，HR=0.61，P=0.），PD-L1表达阳性患者PFS更长达到15.2个月。同时，联合组的ORR（60.0%vs39.1%）、DCR（87.3%vs74.4%）、中位DoR（17.6个月vs9.9个月）和中位OS（NRvs20.9个月）均显著优于单纯化疗组。

BICR评估的ITT人群PFS

BICR评估的PD-L1阳性患者PFS

ITT人群OS

BICR评估的肿瘤缓解率

对于卡瑞利珠单抗独特的反应性皮肤毛细血管增生症（RCCEP）这一不良反应，研究中也做了相应统计，发现出现与没有出现该反应的患者PFS（15.2个月vs6.0个月）和ORR（69.2%vs28.3%）均有显著差异，提示反应性皮肤毛细血管增生症可能为预测卡瑞利珠单抗疗效相关的一个biomaker。

伴或不伴RCEP的PFS与ORR差异

在安全性方面，3/4级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率，联合治疗组为66.3%，单纯化疗组为45.9%。在免疫相关不良事件（irTRAEs）中，联合治疗组3级以上的不良反应最高的发生率仅为3.4%，显示出良好的安全性。此外，联合组与单纯化疗组分别发生5例（2.4%）和4例（1.9%）TRAE导致的死亡。

TRAEs≥20%

irTRAEs≥5%

对于EGFR或ALK驱动基因突变阴性的晚期非鳞NSCLC患者，一线卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，在PFS、ORR、DoR和OS方面均展现出显著的临床获益，且不良反应可耐受。卡瑞利珠单抗联合化疗有望成为中国人群新的标准一线治疗方案。

4

CheckMate：一线Nivolumab+Ipilimumab双免疫联合治疗在ECOGPS2及其他特殊人群中安全有效

CheckMate研究主要探索Nivolumab+Ipilimumab双免疫组合方案在既往未接受过治疗的晚期NSCLC患者（队列A和队列A1）中的疗效和安全性。队列A纳入了名ECOGPS0～1的患者，队列A1则由名ECOGPS2或ECOGPS0～1但合并无症状的未治疗脑转移，或肝/肾功能损伤，或HIV感染的特殊患者（AOSP）组成；两组均排除EGFR/ALK阳性患者。每组均接受nivo固定剂量（mg，q2w）联合低体重剂量ipi（1mg/kg，q6w），使用至2年或直至患者出现疾病进展或不可耐受的*性。主要研究终点为队列A中3～5级TRAEs和irAEs；次要研究终点为PFS、ORR、DOR和队列A的OS。

队列A的研究结果曾在8年AACR上公布，固定剂量nivo联合低体重剂量ipi的给药模式，与既往根据体重剂量nivo（3mg/kg，q2w）给药的研究中观察到的疗效和安全性是一致的。此次WCLC大会主要公布A1队列ECOGPS2或AOSP的患者数据分析。结果显示，不良事件发生率为67%，3～4级不良事件发生率为28%，主要表现为皮肤*性、内分泌*性、消化道*性、肝*性、肺*性、过敏/输液反应以及肾*性。因3～4级TRAEs导致停止治疗的比例为12%，因TRAEs导致的死亡仅为3例（2%），分别为4级免疫治疗继发性肌无力综合征1例、4级间质弥漫性肺炎1例和3级多发性肌炎1例。与既往发表的队列A以及CheckMate安全性数据相比，双免疫联合方案在ECOGPS2或合并特殊疾病的特殊人群中均观察到一致的安全性。

整体安全性数据

常见不良反应谱

疗效方面，尽管总体疗效结果受到ECOGPS2或者合并症的影响，但患者通过双免疫治疗仍获得了持久的应答，整体mDOR还未达到（18.0～NR），mPFS为5.8个月，1年PFS率为35%。此外研究中还发现高TMB(≥10mut/Mb)和高PD-L1表达(≥50%)与两组PFS延长更加明显。

5

IMpower：Atezolizumab联合卡铂+白蛋白紫杉醇一线治疗显著提高PD-L1高表达晚期肺鳞癌患者的OS，PD-L1阴性或低表达患者OS改善不明显

IMpower研究对比了Atezolizumab联合卡铂和紫杉醇（队列A）、Atezolizumab联合卡铂和白蛋白紫杉醇（队列B）以及单纯卡铂和白蛋白紫杉醇（队列C）一线治疗晚期肺鳞癌的疗效和安全性，主要研究终点为PFS和OS。

研究设计

相比单纯化疗，atezo联合卡铂+白蛋白紫杉醇延长了患者的PFS（6.3个月vs5.6个月，HR=0.71）。本次大会公布了最终的OS数据，在ITT人群中，atezo联合卡铂+白蛋白紫杉醇和单纯化疗组的mOS为14.2个月vs13.5个月（HR=0.88，95%CI0.73～1.05；P=0.），未能达到统计学差异。

ITT人群OS

基于PD-L1不同表达水平的亚组分析显示，在PD-L1表达阴性以及低表达患者中，B组和C组的OS差异不明显；而在PD-L1高表达亚组中，B组的中位OS高达23.4个月，显著长于单纯化疗组的10.2个月，降低死亡风险52%。

不同PD-L1表达水平的OS

安全性方面，B组和C组治疗相关不良事件发生率相当，3-4级不良事件以及严重不良事件，B组较C组略有增加。

安全性数据

信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期NSCLC患者的I期研究令人鼓舞

医院韩宝惠教授汇报了一项信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性的晚期NSCLC患者的Ⅰ期临床研究结果。研究纳入驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性、未经治疗的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者，年龄18～75岁，ECOG0～1分。给予信迪利单抗（mg，q3w）和安罗替尼（12mg/d，吃2周停1周）治疗，直至疾病进展（PD）或不可耐受的*性。研究主要终点为ORR和安全性，次要终点包括DCR、PFS和OS。

研究设计

研究入组22例患者，男性占95.5%，63.6%的患者有吸烟史，鳞癌占54.5%，4例患者合并脑转移。其中21例患者进行了PD-L1表达检测，18例患者进行了TMB检测。结果显示，16例患者达到PR，6例患者SD，ORR达72.7%，DCR为%。同时，根据患者的PD-L1表达水平和TMB状态进行亚组分析，在各亚组中均观察到疗效获益。

主要终点ORR

根据不同PD-L1和TMB状态的ORR亚组分析

数据截止时，81.8%（18/22）的患者仍在接受治疗，仅2例患者发生PFS事件，PFS数据尚不成熟，预估6个月PFS率为93.8%(95%CI:63.23%～99.10%)。

安全性方面，所有患者耐受性良好，未观察到意料之外的*性。≥3级TRAEs为27.3%（6/22），且多数可逆可控。

信迪利单抗联合安罗替尼在未经治疗的晚期NSCLC中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且在各亚组中均显示出获益，值得扩大样本量进行更深入的研究。

作者

蔡修宇（中山大学肿瘤防治中心）

编辑

郝冉（中国医学论坛报）

蔡修宇副教授中山大学肿瘤防治中心

副主任医师，副教授，肿瘤学博士，硕士生导师

美国临床肿瘤学会（ASCO）会员

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会员

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

中国临床肿瘤青年委员会（CSCOYoung）常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员

中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学学组委员

广州市中青年肿瘤医师论坛主席

广州市抗癌协会肿瘤复发与转移委员会主任委员

广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会候任主任委员

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常委

广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节管理专业委员会常委

广东省保健协会肿瘤防治专业委员会秘书长

JCO中文版审稿人

CSCO中国临床肿瘤进展头颈部肿瘤组组长

8NCCN肺癌/头颈部指南/SITCASCONCCN免疫治疗*性处理指南主译

2CSCO全国35岁以下最具潜力青年肿瘤医生

CSCO等多次国际国内大会担任同声传译进行点评