PACIFIC研究结果更新-Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗后德瓦鲁单抗巩固免治疗的3年总生存

在初诊时约有30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者已为Ⅲ期，属于手术不可切除。既往对于不可切除的Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案为含铂类双药联合方案的同步放化疗（CRT），但5年总生存仅为15-30%。年，随着III期随机对照研究PACIFIC研究结果的公布，治疗格局彻底改变。

免疫检查点抑制剂-德瓦鲁单抗（Durvalumab），是人源化IgG1单克隆抗体，通过与PD-L1结合，阻断PD-1/L1抑制信号通路，增强效应T细胞的杀伤作用，从而增强免疫应答。PACIFIC研究既往已公布的结果显示，对于不可切除的Ⅲ期NSCLCCRT后无进展的患者，德瓦鲁单抗巩固免疫治疗较安慰剂治疗显著提高主要终点PFS（HR0.52，95%CI0.42-0.65，p＜0.）和OS（HR0.68，95%CI0.53-0.87，p＝0.）（如图1），且治疗安全性较好，两组免疫相关*性反应分别为24.2%和8.1%，3-4级免疫相关*性反应相当（3.4%vs2.6%）。随后，同步放化疗后无进展的患者行德瓦鲁单抗巩固治疗成为不可手术切除Ⅲ期NSCLC的标准治疗方案。

本研究将进一步更新PACIFIC研究的3年OS结果。

图1：既往已公布的PACIFIC研究结果

该研究入组患者为不可切除Ⅲ期NSCLC患者，行同步放化疗（≥2周期同步化疗）后无进展者。总共拟入组例，在同步放化疗后1-42天进行2：1的随机分组，进入治疗组（N=）和对照组（N=），治疗组接受德瓦鲁单抗治疗（10mg/kgq2w，共12个月），对照组接受安慰剂治疗。首要研究终点为PFS和OS，生存计算起点为随机分组时间。（如图2所示）

该研究拟更新OS数据（数据截至年1月31日）；12月、24月、36月OS；后续治疗或死亡时间；停药后抗肿瘤治疗情况。此外，研究OS与肿瘤细胞PD-L1表达的关系（界点包括25%和1%）也将更新。

图2：PACIFIC研究设计

该研究共有例患者进行随机，例接受治疗（治疗组例，对照组例），最后一例患者于.5完成巩固治疗。两组基线资料无差异。

截至年1月31日，48.2%患者死亡，两组分别为44.1%和56.5%。中位随访时间为33.3月（0.2月-51.3月）。较之前公布的OS结果，又有45例OS终点事件发生。与既往结果相同，德瓦鲁单抗治疗组可以显著提高OS（HR0.69，95%CI0.55-0.86，如图3）。治疗组中位OS尚未达到，对照组中位OS为29.1月。两组12月、24月、36月OS分别为83.1%vs74.6%、66.3%vs55.3%、57.0%vs43.5%。OS亚组分析结果亦同既往报道结果相同（如图4）。

在完成治疗后，治疗组和对照组分别有43.3%和57.8%的患者接受了后续抗肿瘤治疗（如图5），两组分别有9.7%和26.6%的患者接受了后续免疫治疗（纳武单抗或帕博丽珠单抗）。对两组患者初始治疗至后续治疗或死亡时间进行分析，结果同样显示治疗组较对照组有显著延长（HR0.58，95%CI0.47-0.71），至第二种后续治疗或死亡时间分析结果同样如此（HR0.61，95%CI0.49-0.75）。

图3：PACIFIC更新OS结果

图4：PACIFIC更新OS亚组分析结果

图5：PACIFIC治疗完成后，后续抗肿瘤治疗情况

PACIFIC研究3年OS更新数据进一步证实了不可切除Ⅲ期NSCLC行CRT后德瓦鲁单抗巩固免疫治疗的生存获益，超过50%的患者在36月后仍存活。分析结果显示包括肿瘤分期、病理亚型、吸烟状态在内的大多数亚组显示德瓦鲁单抗治疗组的生存获益，但亦有部分亚组未显示获益，故相应标志物的探索仍有必要。

关于PD-L1表达与OS改善的有关分析，多数PD-L1表达分组显示德瓦鲁单抗治疗组OS获益，这也包括PD-L1表达未知组，其中位OS较对照组提高20月。但对于PD-L1表达＜1%的组，似乎对照组有OS获益趋势（HR1.14，95%CI0.71-1.84）。本研究在PD-L1表达相关研究方面仍有许多问题需要考虑，如PD-L1＜1%的病例数较小（N=）、并非所有患者在治疗前均有合格的肿瘤组织可以进行PD-L1表达检测、用于PD-L1检测的组织为CRT前，而CRT后其表达可能出现一定程度的改变。值得注意的是，考虑到PACIFIC研究在设计的最初并未涉及PD-L1表达与德瓦鲁单抗有效性的相关性，所以关于此问题仍需进一步研究。

德瓦鲁单抗治疗组的后续抗肿瘤治疗比例较低，可能与其出现病变进展的几率低于对照组有关。对照组的后续抗肿瘤治疗手段存在很大比例的免疫治疗。此外，两组在后续治疗手段选择上相似，均以铂类为主的双药化疗方案最为常见，部分原因可能处于当时免疫巩固治疗未成为指南推荐治疗。基线患者基线情况和疾病特征在很大程度基本上与治疗组和随后使用的首个抗癌治疗无关。

对于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者CRT后无进展者行德瓦鲁单抗巩固免疫治疗可以获得长期生存获益，PACIFIC治疗方案已经成为该类患者新的标准治疗。

自21世纪初期，同步放化疗确立为于不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的标准治疗以来，十余年来，虽学者们长期致力于在此基础上进一步提高疗效的研究，如诱导化疗或巩固化疗的加入、放疗剂量的提高、同步化疗方案的优化、靶向药物的加入等，但结果往往令人失望。年PACIFIC研究结果首次亮相，公布对于不可切除的Ⅲ期NSCLC接受CRT后无进展的患者，德瓦鲁单抗巩固治疗可以显著提高PFS，安全性较好，使得不可切除的Ⅲ期NSCLC多年沉寂的治疗格局终得突破，该研究亦被学界形容为一场“海啸”，为患者治疗带来新的曙光。随着年PACIFIC研究OS结果的公布，进一步确立了德瓦鲁单抗巩固治疗带来OS获益。该研究更新了3年OS数据，再次确认患者长期生存获益。自此，PACIFIC研究系统确立了不可切除的Ⅲ期NSCLCCRT后无进展患者行德瓦鲁单抗巩固免疫治疗的有效性。但对于PD-L1表达与德瓦鲁单抗巩固治疗有效性的问题仍需进一步研究。

本研究发表在JThoracOncol.Feb;15(2):-.doi:10./j.jtho..10..

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