刚发布在新英格兰医学杂志的一篇报道表明，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗（Atezolizumab）在非小细胞肺癌一线治疗的临床研究中获得阳性结果。但相比其他免疫治疗的临床研究，阿替利珠单抗使用了多种抗体检测PD-L1表达，通过多种维度来证实数据的可靠性。对希望进行免疫治疗的患者有一定启示意义。

一、那些病人入组临床试验了？

非小细胞肺癌是肺癌的主要亚型，非小细胞肺癌又被分为鳞状非小细胞肺癌、非鳞状非小细胞肺癌。其中非鳞状非小细胞肺癌会有部分患者存在EGFR、ALK基因突变，这部分患者使用靶向治疗获益非常好。很长时间以来，没有驱动基因突变的肺癌患者一直缺少好的治疗手段，直到出现了免疫治疗。且比较奇怪的是，对于EGFR或ALK驱动基因突变的肺癌，免疫治疗效果往往不是特别好。所以很多免疫治疗的临床试验排除了存在EGFR和ALK基因突变的患者。阿替利珠单抗的这一临床研究也是如此。

这是一项3期临床研究，入组的都是晚期非小细胞肺癌患者，包含鳞状非小细胞肺癌和非鳞状非小细胞肺癌，这些患者都没有存在EGFR或ALK基因突变。在确诊病情之后没有进行过化疗。入组之前通过SP免疫组化检测PD-L1表达情况，要求是肿瘤细胞或肿瘤浸润细胞的PD-L1表达大于等于1%（PD-L1≥1%）。

这一临床研究总共招募了名患者，分别以1：1的比例分别接受阿替利珠单抗或以铂类为基础的化疗，注意这里是阿替利珠单抗单药治疗，不是联合治疗。然后基于一系列指标来分析患者的生存获益情况。

二、PD-L1高表达患者免疫治疗更好

目前在肺癌免疫治疗上有不少的PD-1和PD-L1抑制剂，目前很多免疫治疗药物采取稳扎稳打的策略。通过联合化疗以证实比单独化疗具有更好的治疗优势，尽管有更高的治疗应答率，但缺点是不良反应比例增加了，也增加了经济支出。

图1阿替利珠单抗与化疗一线治疗肺癌的总生存期

结果表明，在PD-L1表达最高的名患者中，也就是肿瘤细胞PD-L1表达大于50%的患者群体中，阿替利珠单抗单药治疗的中位总生存期超过了化疗，一线化疗的中位总生存期是13.1个月，而阿替利珠单抗单药治疗的中位总生存期是20.2个月，二者相差了7.1个月。

但是对于PD-L1中表达，或不对PD-L1表达进行区别的总体患者群体中，阿替利珠单抗的治疗没有与化疗显著拉开。这也提示如果要使用免疫治疗进行单药治疗，患者需要进行PD-L1检测并为高表达的结果。

三、PD-L1高表达，谁说了算？

既然临床试验最初使用的是SP抗体检测的PD-L1，那么会不会存在偏差，使用其他的免疫组化抗体检测来看看呢。结果还真是让人吓一跳。

图2不同免疫组化抗体检测出的PD-L1高表达患者

如上图所示，本次临床试验试验SP抗体找出来PD-L1高表达患者，要求是肿瘤细胞PD-L1≥50%，或者是肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1≥10%。但是这些筛选的患者与使用另外两个抗体找到的PD-L1高表达患者不是%重合的。使用22C3或SP抗体筛选肿瘤细胞表达PD-L1≥50%的病人，这两个抗体筛选到的患者也不是%重合。但是不管使用哪种抗体筛选到的高表达群体，确实总生存期曲线都与化疗是分开的。

但这里给到大家的启示是：如果实际临床使用过程中，最好使用两种以上的抗体，多选择一些肿瘤病灶部位的切片来检测PD-L1表达情况。因为不是说一种抗体检测PD-L1阴性或低表达，就实际真是那种情况。

四、肿瘤突变负荷TMB的最佳预测阈值为16

在本次试验中，研究者对部分可以获取血液样本的患者，进行了基因检测，分析肿瘤突变负荷TMB的数值情况。

图3：肿瘤突变负荷TMB对无进展生存期的预测情况

如图3所示，血液肿瘤突变负荷选择16作为一个阈值，则这部分患者与免疫组化检测到的PD-L1高表达群体有较大区别，也就是血液肿瘤突变负荷TMB≥16，但不一定这个患者就是PD-L1高表达。因此我们不断使用各种标志物做检测，来预测或判断免疫治疗是否有效，其实总体上它们仅仅是一个参考，不能绝对化。

需要注意的是，如果是以血液肿瘤突变负荷TMB为参考指标，16是一个很阈值，超过这个指标的患者无进展生存期更好。如果TMB数值低于10，那么阿替利珠单抗治疗就比化疗没有什么优势了。

五、三四级不良反应发生率更低

安全性方面，所有可以进行安全性评估的患者中，阿替利珠单抗与化疗的不良反应比例分别为90.2%和94.7%，相差不大。但是在三级或四级以上的不良事件方面，阿替利珠单抗单药治疗组的发生率为30.1%，而化疗组的发生概率为52.5%，这方面显示出了免疫治疗的优势。

图4不良反应发生比率比较

如上图所示，化疗在三四级不良反应发生率上更高，主要是在贫血、血小板降低、中性粒细胞减少等方面有较大的概率。总体安全和耐受性上，阿替利珠单抗是显著优于化疗。

六、总结

最后给大家总结一下，PD-L1表达阳性的肺癌一线治疗领域可能会多出一个新药。这个药物单药治疗肺癌的情况可能仍受困于PD-L1高表达的情况。

这个临床试验给大家的启示是，在实际临床治疗过程中，一定不能把PD-L1检测结果绝对化，也不要把上万元检测的TMB数值绝对化。因为这些不同的疗效预测手段筛选出的患者不是%重合，也许选择其他病灶位置的切片、不同的免疫组化抗体就是高表达阳性了。

总体的原则还是：如果基因检测的确无靶向药物治疗机会，要尽量使用一下免疫治疗。抉择是在患者可以耐受的情况下，尽量能产生疗效。

参考文献

HerbstRS,etal.,NEnglJMed.Oct1;(14):-.