年3月11日，百济神州宣布其自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗（百泽安?）再添新适应症，获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，适用于经治局部晚期不可切除或转移性高度微卫星不稳定型（MSI-H）或错配修复缺陷型（dMMR）实体瘤成人患者。RATIONALE研究也是首个公布中国MSI-H/dMMR实体瘤免疫治疗数据的研究，主要瘤种覆盖：结直肠癌，胃癌，子宫内膜癌等。这为满足临床需求、改善患者预后注入新的积极力量。

至此，替雷利珠单抗在中国已获批七项适应症，覆盖了经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）、非鳞状NSCLC、肝细胞癌及MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤等多个领域。作为我国自主研发的民族品牌创新PD-1抑制剂，为广大中国患者提供了高效低*、可及性高的免疫治疗选择。

“异病同治”，精准免疫：

引领PD-1单抗获批步伐，满足MSI-H/dMMR人群未尽之需

MSI-H/dMMR作为能够精准预测免疫治疗疗效晚期实体瘤的生物标志物，开启了MSI-H/dMMR成人晚期实体瘤精准免疫治疗时代。据既往文献报道，实体瘤患者中MSI-H/dMMR占比约为5%~15%，不同瘤种及分期差异较大，最常见于结直肠癌、胃癌和子宫内膜癌，还存在于乳腺癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌等多种实体瘤[1-2]。根据中国肿瘤登记数据库数据[3]及MSI-H/dMMR发生率，中国MSI-H/dMMR实体瘤患者人数不少于20万。

MSI-H/dMMR实体瘤患者通常难以从常规化疗中获益，欧美国家多项研究已经证实，PD-1单抗对这类患者具有不可替代的治疗价值。美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南已一致推荐PD-1单抗用于既往一线标准治疗失败的MSI-H/dMMR晚期实体瘤患者治疗，美国食品药品监督管理局（FDA）也已批准了PD-1单抗相关适应症。但一方面，直接基于中国患者的研究数据非常有限，同时，替雷利珠单抗获批之前，我国尚无PD-1单抗获批MSI-H/dMMR晚期实体瘤适应症，存在明显的未被满足的临床需求。年7月，该适应症申请被国家药品审评中心（CDE）纳入优先审评项目，足见需求的迫切和数据的优异。

率先垂范，科学循证：

填补中国数据空白，确证泛瘤种获益价值，消化肿瘤缓解率更高

替雷利珠单抗此项适应症的获批是基于一项单臂、开放标签、多中心、Ⅱ期关键性临床研究——RATIONALE研究（NCT），纳入人群全部为中国患者，数据首次公布于年美国临床肿瘤学会年会（ASCO），是国产PD-1单抗中首个发布结果的MSI-H注册临床研究，也是首个基于中国MSI-H/dMMR实体瘤患者的PD-1单抗研究数据，证实了替雷利珠单抗单药用于经治的局部晚期不可切除或转移性MSI-H/dMMR实体瘤确切、持久的有效性和可靠安全性，且不同经治线数、不同瘤种患者均可获益。

医院副院长

北京市肿瘤防治研究所副所长

年北京学者

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会理事会轮值理事长

RATIONALE研究LeadingPI沈琳教授表示：“MSI-H或dMMR存在于多种实体瘤中，以胃肠道肿瘤较为多见。在RATIONALE试验中，我们观察到替雷利珠单抗在不同肿瘤类型中的疗效一致，且总体耐受性良好。替雷利珠单抗这一适应症获NMPA批准对于MSI-H/dMMR实体瘤患者来说是一个好消息，我们很高兴能够为患者带来更多治疗新选择。”

RATIONALE研究共纳入来自全国26家中心的80例符合条件的患者，接受替雷利珠单抗单药治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的*性反应。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）。截至年12月7日的数据中，共74例患者纳入分析，其中结直肠癌（CRC）、子宫内膜癌、胃/胃食管结合部癌、小肠腺癌占比较高，分别为62.2%、17.6%、10.8%和4.1%。

中位随访11.78个月，整体人群ORR为45.9%，其中CRC患者ORR为39.1%、其他瘤种患者ORR为57.1%；疾病控制率（DCR）为71.6%，其中完全缓解（CR）率、部分缓解（PR）率分别为5.4%和40.5%；达到缓解的患者中位至缓解时间（TTR）为10.5周，除1例开始新治疗的患者外其余患者仍持续缓解，12个月缓解持续时间（DoR）无事件率为%，中位DoR未达到。整体人群临床获益率（CBR）（疾病控制时间≥24周）为52.7%。

中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未达到，12个月PFS率和OS率分别为59.3%和75.3%，且结直肠癌患者与其他瘤种患者结果呈现出一致趋势。

安全性数据显示，替雷利珠单抗的总体耐受性良好，未发现新的安全性信号。

创新结构，匠心设计：

高效低*表现再证独特药学优势

与RATIONALE系列研究前期发布数据一致，RATIONALE研究中替雷利珠单抗高效低*的表现再次印证了其创新的结构优化和独特的机制优势。其一，作为目前唯一成功改造Fc段的PD-1抗体，替雷利珠单抗通过Fc段改造去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效[4-5]；其二，Fab段具有独特的抗原结合表位，与PD-1受体结合位点面积大，能够更彻底地阻断PD-1与PD-L1的结合，且与PD-1受体的解离速率慢、亲和力更高，降低脱靶效应发生几率[5]；其三，终末半衰期约为26天，达到同类药物最高范围；其四，半数抑制浓度（IC50）和半数有效浓度（EC50）值均达到同类药物最低范围，抗肿瘤活性强。

继往开来，前景可期：

百济神州，为每一个生命全力以赴！

替雷利珠单抗自年在国内获批上市以来，持续在不同瘤种领域取得出色研究数据，截至目前已先后获批七项适应症，并获得多部国内权威指南/共识推荐应用，在多个瘤种具备丰富、充分的循证医学证据，其用于食管鳞状细胞癌（ESCC）二线及以上治疗和鼻咽癌一线治疗的新适应症申请正在审批中。同时，作为民族品牌药物，替雷利珠单抗具有突出的可及性优势，多次降价，且年及之前获批的5项适应症均已被快速纳入国家医保药品目录，为中国患者提供了可及、可负担的高性价比免疫治疗方案。

立足中国，放眼全球。据悉，替雷利珠单抗已在中国和全球范围内开展或完成了17项注册性临床试验，其中包括13项Ⅲ期临床试验和4项关键性Ⅱ期临床试验，探索步履不停。目前美国FDA也已受理替雷利珠单抗用于ESCC二线及以上治疗适应症上市申请。年1月，百济神州与诺华达成了合作协议，授权诺华在北美、欧洲和日本开发、生产和商业化替雷利珠单抗。

MSI-H/dMMR实体瘤领域，替雷利珠单抗此次获批开启了我国PD-1单抗泛瘤种免疫治疗的新纪元，期待该适应症也能早日纳入国家医保目录。可以预见，治疗可及性的提高，也将有力推动我国肿瘤诊治临床实践中MSI-H/dMMR检测率和该人群检出率的提升，使更多患者获得精准免疫治疗和生存获益机会，并为替雷利珠单抗后续在更前线的应用时机、更丰富的联合治疗方案探索奠定基础，为晚期一线治疗、早期围术期治疗优化带来新的契机！

参考文献

[1]LorenziM,etal.JournalofOncology,,(22):1-17.

[2]HaraldsdottirS.JCOPrecisionOncology,(1):1-4.

[3]ChenW，etal.CACancerJClin，，66(2):-.

[4]DahanR,etal.CancerCell，，28(3):-.

[5]ArlauckasSP,etal.SciTranslMed，，9().