阿替利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌患者：

一项开放标签、多中心、单臂、2期研究

审校：包永兴王健仰

摘要

背景：大约25%的非小细胞肺癌(non-small-celllungcancer，NSCLC)患者为ⅠB-ⅢA期可切除疾病，尽管围手术期化疗是其标准治疗方式，但这种治疗策略只能提供一定的生存获益。基于免疫检查点抑制剂在转移性NSCLC中的作用，我们设计了一项试验，评估手术切除前PD-L1抑制剂阿替利珠单联合卡铂和白蛋白-紫杉醇作为新辅助治疗的作用。方法：该开放标签、多中心、单臂、2期研究在USA的3家医院开展。纳入标准包括：年龄≥18岁，美国癌症联合委员会定义的IB-IIIA期可切除的NSCLC，ECOG评分为0-1，有吸烟史。患者在第1天接受静脉注射阿替利珠单抗(mg)和卡铂(AUC5；5mg/mL/min)，第1、8、15天接受白蛋白-紫杉醇(mg/m)进行新辅助治疗，每21天为1个周期。两个周期后无疾病进展的患者继续接受两个周期的治疗，然后手术切除病灶。主要终点是主要病理缓解，定义为手术时肉眼可见残留肿瘤的比例≤10%。所有分析均为意向性治疗分析(intentiontotreat，ITT)。结果：年5月26日至年3月1日，对39例符合标准的患者进行评估，最终纳入30例患者。23例(77%)患者为IIIA期疾病。29例(97%)患者进行手术，26例(87%)患者成功进行R0切除术。数据截止时(年8月7日)，中位随访时间为12.9个月(IQR：6.2-22.9月)。17/30例(57%，95%CI37-75%)患者达到主要病理学缓解。最常见的治疗相关3/4级不良事件包括中性粒细胞减少症(15/30例[50%])、丙氨酸转氨酶浓度升高(2例[7%]患者)、天冬氨酸转氨酶浓度升高(2例[7%]患者)和血小板减少症(2例[7%])。严重治疗相关不良事件包括1例(3%)3级发热性中性粒细胞减少症，1例(3%)4级高血糖症，1例(3%)2级支气管肺出血。无治疗相关死亡。结论：阿替利珠单抗、卡铂联合白蛋白-紫杉醇可能是可切除的NSCLC潜在的新辅助治疗方案，有很高比例患者实现了主要病理学缓解，且治疗相关*副作用可管理，不影响手术切除。

研究背景：

NSCLC患者达到病理完全缓解的比例一直很低(约5%)。因此主要病理学缓解（定义为肉眼可见残留肿瘤的比例≤10%）一直被作为早期非小细胞肺癌的替代终点。令人鼓舞的是，一份关于纳武利尤单抗单药新辅助治疗报告显示，45%患者出现主要病理学缓解，15%患者出现病理学完全缓解。一项ipilimumab联合化疗新辅助治疗的试验显示，58%患者达到客观缓解，然而，该研究尚未报道其达到病理缓解的病人数目。基于化疗联合免疫检查点抑制剂治疗转移性NSCLC疗效的可靠数据，我们设计研究并分析了新辅助阿替利珠单抗联合化疗治疗可切除的IB-IIIA期NSCLC的结果。

方法：

研究设计和受试者：此项由研究者发起的、开放标签、多中心、单臂、2期阿替利珠单抗联合白蛋白-紫杉醇+卡铂新辅助治疗可切除的NSCLC临床试验在美国的三家中心进行：哥伦比亚大学医学中心、医院和DanaFarber癌症研究所。选择白蛋白-紫杉醇是为了避免治疗前给予类固醇药物。该研究主要纳入标准：年龄≥18岁、患有AJCC第7版定义的IB-IIIA期NSCLC且经胸外科医生评可手术切除。所有患者都需要进行疗前肿瘤活检，使用22C3pharmDx试剂盒检测PD-L1表达。主要排除标准为从不吸烟患者。

干预措施：患者静脉注射以下药物：第1天阿替利珠单抗(mg)和卡铂(AUC5；5mg/ml/min)，第1、8、15天白蛋白-紫杉醇(mg/m)，每21天为1个周期，手术切除前完成4个周期治疗。卡铂的起始剂量最初为AUC6，但由于观察到中性粒细胞减少症的发生率较高，本研究对化疗方案进行修订，将起始剂量改为AUC5。手术后无进一步全身治疗计划。主要病理缓解定义为肉眼可见残留肿瘤的比例≤10%。主要终点为达到主要病理缓解的患者比例。

结果：

在年5月26日至年3月1日期间，我们在三个研究中心对39例患者进行了资格评估，最终纳入30例患者。16例(55%)患者肿瘤PD-L1表达≥1%，8例(27%)患者PD-L1≥50%。23例(77%)患者为AJCC第7版定义的IIIA期疾病。26例(87%)患者进行了R0手术切除(表1)。4例未行R0切除术的患者中，3例在探查时被认为无法切除，第4例患者在新辅助治疗中出现脑转移，不再适合手术。最后一次给予系统化疗或阿替利珠单抗或化疗+阿替利珠单抗与手术的中位间隔时间为26.5天(IQR：24-36)。一例患者术后死于继发于肺炎的呼吸衰竭，该事件与研究治疗无关。未观察到新辅助治疗引起的手术并发症。

表1.手术结果

数据以n/N(%)或中位数(IQR)表示。*1例患者新辅助治疗进展，未行手术切除。**3例患者接受了手术，但被认为不属于可切除的疾病。#患者出现肺炎和呼吸衰竭。^患者出现气胸，需要使用胸管。

30例患者中，有17例(57%；95%CI37-75)出现主要病理缓解(表2)，有10例(33%；17–53)达到病理完全缓解。26例接受R0手术切除患者的中位病理缓解率为92.5%(IQR：65~%；图1)。主要病理缓解或病理完全缓解与治疗前PD-L1表达(≥50%)无显著相关性(P=0.67)。在所有30例患者中，19例(63%)符合RECIST定义的部分缓解标准(图1)，9例(30%)患者疾病稳定，2例(7%)患者疾病进展。事后分析显示，是否能达到客观缓解与PD-L1表达状态无关。全组患者的中位无病生存期为17.9个月(95%CI，14.3-未达到)，中位总生存期未达到(95%CI，27.6-未达到)(图2)。未达到主要病理缓解患者的中位无病生存期为14.3个月(95%CI9.9-未达到)，相比之下，达到主要病理缓解患者的中位无病生存期为34.5个月(95%CI10.7-未达到)(HR=0.7[95%CI0.1-4.3]，p=0.71)。

表2.病理缓解率

数据以n/N(%)表示，除非另有说明。1例为大细胞神经内分泌癌，未列入本表。*仅包括R0手术切除成功的患者。

图1.影像学缓解瀑布图

图2.KM生存曲线图：(A)DFS；B(OS)

29例(97%)患者完成至少3个周期所有三种药物治疗。治疗相关的不良事件如表3所示。

表3.治疗相关不良事件

数据以n/N(%)表示。表中显示了发生率10%的任何级别治疗相关不良事件，或任何≥3级治疗相关不良事件。未报道5级治疗相关不良事件。*可能为免疫介导不良事件。

讨论：

该研究是首项已发表的新辅助化疗联合PD-L1抑制剂治疗NSCLC的临床试验。该研究达到了主要研究终点，57%的患者实现主要病理缓解。33%的患者实现病理完全缓解，而以往的研究结果显示，新辅助化疗的病理完全缓解率仅为5-8%。尽管新辅助治疗的主要缺点是治疗过程中疾病进展而造成无法手术，但在该研究队列中几乎所有患者最终都能够进行手术，大约50%的N2期患者实现淋巴结降期，并因此无需术后放疗。早期PD-L1单药新辅助治疗试验