摘要

背景：非小细胞肺癌（NSCLC）是大多数患有局部晚期疾病的患者的终末期。我们旨在评估可切除的IIIA期NSCLC的新辅助化学免疫疗法的抗肿瘤活性和安全性。

方法：这是在西班牙的18家医院中进行的开放标签，多中心，单臂2期试验。符合条件的患者年龄在18岁以上，且未经组织学或细胞学检查的未接受过治疗的美国癌症联合委员会定义的IIIA期NSCLC，被多学科临床团队认为可局部手术切除，并且东部合作肿瘤小组的表现状态为0或1.患者在手术切除前的第1天接受静脉注射紫杉醇（mg/m2）和卡铂（曲线下面积6；6mg/mL/min）加纳武利尤单抗（mg）的新辅助治疗，为期3个周期，随后进行辅助静脉注射纳武利尤单抗单药治疗1年（每2周毫克，共4个月，然后每4周毫克，共8个月）。主要终点是在经过改良的意向治疗人群中评估的24个月无进展生存期，其中包括所有接受新辅助治疗的患者。在按协议分组的人群中，包括所有已切除肿瘤并接受至少一个周期辅助治疗的患者。在经过改良的意向治疗人群中评估安全性。该研究已在ClinicalTrials.gov上注册，NCT，目前正在进行中，但不再招募患者。

结果：在年4月26日至年8月25日之间，我们筛选了51例患者的入选资格，其中46例患者入选并接受了新辅助治疗。在数据截止时（年1月31日），中位随访时间为24.0个月（IQR21·4–28.1），在41例接受肿瘤切除的患者中，有35例无进展。在24个月时，无进展生存率为77.1％（95％CI59.9-87.7）。46例患者中有43例（93%）在新辅助治疗期间出现治疗相关不良事件，14例（30%）出现3级或更严重的治疗相关不良事件；但是，这些不良事件均与手术延误或死亡无关。最常见的3级或更差的治疗相关不良事件是脂肪酶升高[7％]和发热性中性粒细胞减少[7％]。

结论：我们的研究结果支持可切除的IIIA期NSCLC患者在铂类化疗中添加新辅助药物纳武利尤单抗。新辅助化学免疫疗法可以将局部晚期肺癌作为一种可能致命的疾病变为一种可以治愈的疾病。

引文

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80–85%。大约20%的NSCLC患者被诊断为IIIA期（N2）疾病。1即使在可能手术的肿瘤患者中，这部分患者的预后仍然很差，中位无进展生存期为13个月，3年总生存期为30%，在过去25年中未取得重大进展。2

对新辅助治疗的病理反应是生存的潜在替代终点；然而，考虑到诱导化疗达到完全病理反应的患者比例较低（中位数4%；范围0-16%），很难建立明确的关联，并且尚未在NSCLC中得到验证.3

在年的一项研究中，在20例可评估的NSCLC肿瘤患者中，有9例（45％）接受了两剂纳武利尤单抗新药达到主要病理反应，其中20例患者中有2例（10％）达到了完全的病理反应.4此外，在年的一项新辅助化学免疫疗法研究中，30例患者中有17例（57％）达到了主要病理反应，30例患者中有10例（33％）达到了完全病理反应5。然而，这两项研究均包括I期或II期NSCLC患者，无病生存期（中位随访时间12.9个月[IQR6.2-22.9]）与病理反应无关5。

我们假设新辅助化学免疫疗法可以增加可切除的IIIA期非小细胞肺癌患者完全病理反应的比例，并且这种方法将增加最终可以治愈的患者数量。我们设计了这项研究以研究纳武利尤单抗联合紫杉醇-卡铂方案，因为该方案在Checkmate试验中与晚期NSCLC（鳞状和非鳞状）患者的2年总生存率相关6。我们的目的是评估初治的潜在可切除的IIIA期NSCLC患者中新辅助药物纳武利尤单抗联合标准化疗的可行性，安全性，抗肿瘤活性和生存结果。

方法

研究设计和参与者

这项开放标签，多中心，单臂的2期临床试验是在西班牙的18家医院进行的。符合条件的患者年龄在18岁或以上，并且具有组织学或细胞学方面的资料，未经治疗的IIIA期NSCLC（美国癌症联合委员会第7版标准）7，8在本地被多学科临床团队认为可以手术切除。9

本实验要求患者的东部合作肿瘤小组表现状态为0或1,10适当的器官功能，并在1s内呼气量至少为1·2L。11排除标准是存在已知的EGFR突变或ALK易位；活动性自身免疫或传染病；正在进行的全身性皮质类固醇或其他免疫抑制治疗；有症状3或4级间质性肺病的病史；临床上有并发恶性肿瘤；前期有恶性肿瘤病史，除非在研究开始前至少2年完全缓解并且在研究期间不需要额外的治疗；研究者认为会影响研究完成的任何医学，精神或心理状况；先前用抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2，抗CTLA-4抗体或任何其他特异性靶向T细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物；乙型肝炎或丙型肝炎病*的急性或慢性感染；HIV阳性的患者；以及有过敏史的患者研究药物成分。议定书中列出了纳入和排除标准的全部细节（附录1第41-45页）。

所有患者均进行了肿瘤分期，包括诊断性活检，通过支气管内超声对纵隔淋巴结进行病理评估以及在基线时进行纵隔镜或开胸手术。12纳入患者不需要N2疾病。纳入患者时必须进行PET-CT以及脑和胸部的对比增强CT或MRI。

这项研究是根据国际临床实践良好指南协调会议和赫尔辛基宣言进行的。所有患者入组前均提供书面知情同意书。该方案已由西班牙马德里普埃塔·德·医院的临床研究伦理委员会批准。完整的研究方案可在附录1（pp20–98）中找到。

程序

在新的辅助治疗中，患者在为期21天的辅助化疗的第1天静脉注射以下药物：纳武单抗（mg），紫杉醇（mg/m2）和卡铂（曲线下面积6；每分钟6mg/mL），连续三个周期后再进行手术切除。新辅助化学免疫疗法完成后，计划在第三个治疗周期的第一天后42-49天进行手术。原发肿瘤和淋巴结的切除是根据标准的机构程序进行的。一旦患者被认为完全从手术中恢复，纳武利尤单抗的辅助治疗计划在手术后3-8周开始。患者接受静脉注射纳武利尤单抗作为辅助治疗，固定剂量为每2周mg，持续4个月，然后每4周固定剂量mg，直至第12个月。

在随访的第一年中，每3个月在本地进行一次CT成像检查，在第二年中每4个月进行一次局部CT成像，此后每6个月进行一次。在三个治疗周期后和手术前评估肿瘤反应。根据实体瘤反应评估标准（RECIST）1.1版评估所有肿瘤大小的变化。术后头30天内监测发病率，死亡率和手术并发症。

患者在每个21天的治疗周期之前都要进行实验室血液检查，以监测完整的血细胞计数和生化参数。不良事件和异常实验室检查结果根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）4.0版进行分级。研究者根据研究方案和标准法规要求明确不良事件是否与治疗有关。

纳武单抗不允许减少剂量；但是，根据耐受性，可以中断，延迟或终止尼纳武单抗治疗。如果发生4级发热性中性粒细胞减少或中性粒细胞减少，血小板减少或贫血，则可按照试验方案中指定的两个剂量水平（附录1页55-58）减少紫杉醇和卡铂。如果发生不良事件，则中断治疗或延迟治疗；符合治疗方案规定的恢复治疗的标准（中性粒细胞绝对计数1.0×/L，血小板计数75×/L，治疗开始前），则恢复下一个治疗周期）;如果在第21天（±3天）未达到血液学恢复，则下一个治疗周期可能会延迟长达2周。

退出标准包括患者撤回同意，不可接受的*性反应，不依从性，并发疾病或研究人员认为会严重影响患者安全的其他原因。

客观病理反应由当地病理学家评估，他们测量切除的原发肿瘤中残留的存活肿瘤的百分比，随后由两位不知情病理学家%同意确认。整个肿瘤都包括在病理研究中，病理检查的切片数范围为8到28（中位数为10；平均值为12）。

主要病理反应定义为原发肿瘤中存在10%或更少的活肿瘤细胞，不完全病理反应定义为原发肿瘤中存在超过10%的活肿瘤细胞，完全病理反应定义为切除的肺癌标本和所有取样的区域淋巴结中没有任何活肿瘤细胞的肿瘤。3，13，14

附录1（p2）中描述了分子方法，包括分析PD-L1表达，CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞，肿瘤突变负担和多重免疫荧光。简而言之，我们使用离子S5测序仪（ThermoFisherScientific，帕洛阿尔托，加利福尼亚州，美国）和On