肝细胞癌（HCC，hepatocellularcarcinoma）约占原发性肝癌的90%，是一个主要的全球健康问题。过去20年，肝癌的死亡率翻了一番，已成为男性第五大常见癌症和女性第七大常见癌症。年，WilliamColey将链球菌注射到骨肉瘤病人体内，成功地激活了免疫系统，导致肿瘤消退，从而开创了免疫治疗的先河。近年来，免疫治疗已成为肝癌颇具前景的新疗法，包括肝癌疫苗、过继细胞治疗（ACT）、免疫检查点抑制剂和溶瘤病*治疗等。这些方法在其他类型肿瘤治疗上取得了初步成功，在肝癌的治疗方面也可能取得类似的成功。肿瘤免疫学研究表明，癌细胞能够逃脱免疫监视，抑制免疫活性细胞活性，从而造成肿瘤增殖和转移。肿瘤免疫编辑为肿瘤免疫逃逸机制提供了合理的解释。一种重要的肿瘤逃逸机制允许肿瘤细胞上调自身免疫检查点分子的表达，如PD-1蛋白。该蛋白与PD-L1结合，并刺激外周血T细胞的损耗。另一个重要的检查点分子是CTLA-4，它位于T细胞表面，可被肿瘤细胞激活后导致T细胞下调。PD-1、PD-L1和CTLA-4单克隆抗体被称为免疫检查点抑制剂（ICIs），已成为许多肿瘤免疫治疗的重要组成部分，如黑色素瘤、非小细胞肺癌和结直肠癌等，现在也成为肝细胞癌有价值的治疗手段。免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂是目前最成功的肝癌免疫疗法，大量的临床试验正在验证这些新方法的疗效。基于2项I/II期先期研究的结果纳武单抗（Nivolumab）与派姆单抗（Pembrolizumab）单药治疗已经被FDA加速批准用于一线索拉非尼治疗后的肝细胞癌。但之后的Checkpoint和KEYNOTE-两项III期研究结果显示两种抗PD-1抗体并未在二线治疗中观察到OS的统计学差异，仅发现纳武单抗有OS延长的趋势。派姆单抗在亚洲人群中的实验正在进行中。中国公司研发的抗PD-1抗正在进行肝细胞癌试验的有体卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和替雷利珠单抗（Tislelizumab）。年ESMO上公布了卡瑞利珠单抗二线治疗肝细胞癌的初步结果，ORR13.8%（30/），6个月OS率74.7%，并且安全性良好。替雷利珠单抗（Tislelizumab），作为肝细胞癌一线治疗的III期研究正在进行中。免疫检查点抑制剂除了抗PD-1抗体外还包括抗PD-L1抗体和抗CTLA-4抗体，也开展了治疗肝细胞癌的研究，代表性的药物分别为度伐利尤单抗（Durvalumab）和曲美木单抗（Tremelimumab）。最近一项基础研究表明，抑制PD-L1和DNMT1可以显著抑制体外索拉非尼抵抗肝癌细胞的生长，这为索拉非尼耐药的肝细胞癌提供了一种新思路。I/II期试验显示德瓦鲁单抗具有可接受的安全性，且前景看好，在肝细胞癌队列中ORR10%，mOS13.2个月。迄今为止，曲美木单抗已被研究用于肝细胞癌和慢性丙型肝炎。研究显示PR17.6%，mPFS6.48个月，耐受性较好。免疫联合治疗免疫+抗血管治疗年NCCN及CSCO指南均IA类推荐阿替利珠单抗（Atezolizumab）+贝伐单抗一线治疗晚期肝细胞癌。这是基于年5月发表的《新英格兰医学杂志》上的一项里程碑式的IMbrave研究。联合方案对比标准方案（索拉非尼）一线治疗晚期肝细胞癌，mPFS分别为6.8movs4.3mo，1年OS率分别为67.2%vs54.6%。目前，阿替利珠单抗联合贝伐单抗被认为是晚期肝细胞癌的新标准方案。另外，卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的第一阶段试验于年完成，ORR38.9%，mPFS7.2mo。一项II期临床试验正在美国进行，将该联合疗法与全身化疗相比较观察肝细胞癌的疗效，试验结果尚未公布。双免疫治疗CheckMate试验结果最近已经公布，该研纳入了索拉非尼治疗失败的肝细胞癌患者，观察纳武单抗联合一种抗CTLA-4抗体伊匹木单抗对比单药纳武单抗的疗效。ORR分别为31%vs14%，联合治疗组mOS18个月。另外一项始于年的III期临床试验正在进行，度伐利尤单抗联合曲美木单抗一线治疗晚期肝细胞癌，研究结果尚未公布。免疫+化疗一项II期临床试验正在进行，研究卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4二线治疗晚期肝细胞癌和胆道癌的疗效。年10月的中期报告显示mOS5.5个月，但有超过85%的患者有严重的治疗相关副反应。免疫+介入治疗英国一项II/III期临床研究正在进行，研究旨在观察派姆单抗与TACE联合治疗肝细胞癌的疗效。在美国进行的曲美木单抗联合介入治疗（如消融、TACE）治疗肝细胞癌的研究显示没有剂量限制性*性，mPFS7.4个月，mOS12.3个月。其他免疫治疗ACT是一种新的治疗方法，通过一些方法增强患者自身淋巴细胞对肿瘤细胞的攻击。肝癌过继免疫治疗包括细胞因子诱导的杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、自然杀伤细胞和嵌合抗原受体（CAR）T细胞。许多临床前研究对ACT在HCC患者中的安全性进行了研究，为其临床应用奠定了基础。尤其是CAR-T细胞疗法在CD19（+）恶性血液肿瘤的治疗中取得了巨大的成功，最近也逐渐被用于实体肿瘤的治疗。随着进一步的研究和临床试验，CAR-T细胞疗法有望成为肝癌治疗的可行选择。干扰素治疗也被探索的用于肿瘤的辅助治疗，其可以抑制慢性乙型和丙型肝炎患者HCC的发展。根据Lai等人发表的一篇报道，干扰素-α提高了晚期HCC患者的生存率，促进肿瘤消退。根据Obi等人的研究，在门静脉侵犯的肝癌患者中，接受5-氟尿嘧啶和干扰素-α联合治疗的患者有68%16%完全缓解，36%部分缓解，因为干扰素-α可诱导肝癌肿瘤细胞凋亡和抑制细胞生长。细胞介导免疫治疗是一种新的治疗方法，主要针对肿瘤细胞表面突变或异常表达的抗原，这种方法正在研究用于肝细胞癌的治疗，尤其是以AFP作为靶点的治疗。另一种方法是使用溶瘤病*攻击肝癌肿瘤细胞。从理论上讲，这些病*可以选择性地在肿瘤细胞中复制，并在不伤害正常组织的情况下引发肿瘤细胞的裂解。溶瘤病*治疗介导的肿瘤细胞裂解不仅可以导致肿瘤消退，而且提供重要的免疫应答。大多数溶瘤病*疗法的研究目前处于临床前或临床早期阶段，但前景看好。总结免疫治疗是肝细胞癌颇具前景的新领域。目前正在进行nivolumab、atezolizumab、durvalumab、ipilimumab和tislelizumab作为单药或联合治疗的随机I-III期临床试验。然而，免疫治疗仍有很多有待揭示的问题，需要临床试验来确定它们的全部益处。免疫疗法和分子靶向疗法在提高患者疗效水平的同时，希望未来在药物使用个体化研究方面有更多的成果。病例：肝细胞癌参考文献[1]ShimaGhavimi,TehilaApfel,HamedAzimi,etal.ManagementandTreatmentofHepatocellularCarcinomawithImmunotherapy:AReviewofCurrentandFutureOptions.JournalofClinicalandTranslationalHepatology;8(2):-.DOI:10./JCTH..

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陈海石

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宁为良医


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