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近年来，随着分子靶向治疗、免疫治疗的飞速发展，Ⅳ期肺癌的治疗理念在不断发生变化，患者的生存也得到了很大改善。为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步提高中国Ⅳ期肺癌的规范化诊疗水平，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家制定了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（年版）》。

新版治疗指南较《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（年版）》做了众多更新，尤其是在基因检测和靶向治疗、免疫治疗及支持姑息治疗方面做了进一步的补充、更新。使证据更加充足，内容更加完善，现将更新要点汇总如下：

Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（年版）更新要点

更新1：制定指南组织由中国医师协会肿瘤医师分会更新为中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会。

更新2：体格检查中新增：除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外。

更新3：体格检查中新增：出现下肢不对称性肿胀或压痛主要是否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生。

更新4：实验室检查中新增：必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查。

更新5：胸部X线检查，删除“X线胸片是发现Ⅳ期肺癌的常用手段，也是Ⅳ期肺癌治疗前后基本的影像学检查方法”。更新为：胸部X线由于分辨率低，容易造成误诊和漏诊，因此，目前不推荐胸部X线作为IV期肺癌治疗前后的常规检查方法。

更新6：新增脏器功能检查。

1.骨髓造血功能：大多数化疗药物会对骨髓造血功能产生不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、血小板减少和贫血，在化疗前应该进行血常规检查，以了解骨髓造血功能，根据检查结果决定患者是否可以进行化疗。在化疗过程中应定期监测血常规，根据血常规变化给予适当的治疗，并调整化疗药物的给药剂量和治疗周期。靶向治疗和免疫治疗药物也会对骨髓造血功能产生不同程度的影响，同样也应予以重视。

2.心脏功能：心肌标志物、心电图、超声心动图和放射性核素心脏扫描是监测心脏功能的常用检查方法。化疗药物、靶向治疗药物和免疫检查点抑制剂均有可能导致心脏功能损伤，所以Ⅳ期肺癌患者，尤其是既往有心脏基础疾病的肺癌患者，应该在治疗开始前进行心脏功能检查，根据检查结果决定患者是否可以进行下一步治疗。在治疗过程中应定期监测心脏功能，根据心功能变化给予相应的处理，并对治疗方案进行调整。

3.肺脏功能：外周血氧饱和度、动脉血气分析和肺功能检查是评估肺脏功能的常用检查方法。由于原发疾病的影响，Ⅳ期肺癌患者往往会存在一定程度的肺脏功能损伤，对于已经有咳嗽、喘憋或呼吸困难等呼吸道症状的患者，肺脏功能损伤程度较无症状者更加明显。在抗肿瘤治疗开始前进行肺脏功能检查可以帮助医师了解患者的残存肺脏功能，根据检查结果决定患者是否可以进行治疗，治疗过程中监测肺脏功能可以帮助医师了解治疗药物对肺脏功能的损害程度，从而及时调整治疗方案。

4.肝肾功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐清除率和尿蛋白等是评估肝肾功能的常用指标。多种类型的抗肿瘤药物均可引起患者肝肾功能的损伤，在抗肿瘤治疗开始前应该进行血生化及尿常规检查来了解患者肝肾功能，根据检查结果决定患者是否可以进行抗肿瘤治疗。在治疗过程中应定期监测肝肾功能，根据肝肾功能检查结果变化给予适当的治疗，并调整治疗药物的剂量和治疗周期。

5.内分泌功能：甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查是评估内分泌功能的常用指标。免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂或细胞*性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂等抗肿瘤单克隆抗体均可引起患者全身内分泌器官的损伤，导致内分泌激素的分泌异常，引起相应的症状。在开始应用免疫检查点抑制剂治疗前，应该进行甲状腺功能、肾上腺功能、垂体功能和胰腺功能等相关检查，了解患者内分泌功能，根据检查结果决定患者是否可以进行免疫检查点抑制剂治疗。在治疗过程中应定期监测上述指标，根据检查结果调整治疗方案，如患者内分泌功能出现异常，应进行相应处理。

更新7：标本固定标准有“使用10%中性缓冲福尔马林固定液”替换为“使用4%甲醛固定液”。

更新8：分子病理检测“如有必要可进行c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS-1）融合基因检测”删除“如有必要可进行”。

更新9：分子病理检测中RET融合基因替换为“转染时发生重排RET融合基因”。

更新10：分子病理检测中增加：神经营养型受体酪氨酸激酶（NTRK）融合基因。

更新11：删除“发现目前可作为治疗靶点的基因突变，如：EGFR基因敏感突变、EGFRTM突变、KRAS基因突变、HER2基因突变、ALK基因融合、ROS1基因融合、BRAFVE基因突变、RET基因融合、MET基因扩增和MET-14基因外显子跳跃性突变等。NGS的应用节省了检测样本、提高了临床检测效率，可更加精准的指导NSCLC的治疗。

更新12：第一代和第二代EGFR-TKI耐药后病理检测，新增：当没有EGFRTM基因突变的证据时，可进行其他耐药基因检测，如MET基因扩增和Her-2基因扩增等。

更新13：分子病理检测新增：

BRAF基因突变检测：BRAF基因中一个特定位点（BRAFVE）的突变导致了第位氨基酸的改变，对于这部分患者，联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂的疗效较好。

BRAF基因突变检测方法：目前用于BRAF基因突变检测的常用方法有3种，RT-PCR、Sanger测序法（要求最大程度的肿瘤富集）和NGS法。尽管一些学者已经使用并验证了上述方法，但还需要更加广泛的验证。

KRAS基因突变检测：KRAS基因突变中，最常见的突变位点是第12号外显子。存在KRAS基因突变的NSCLC患者预后较差，且EGFR-TKI的疗效也降低。

KRAS基因突变检测方法：目前用于KRAS基因突变检测的常用方法有3种，直接测序法、RT-PCR和NGS法。

NTRK融合基因检测：NTRK基因家族包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，当NTRK基因与另外1个不相关的基因融合在一起，TRK蛋白将处于持续活跃状态，引发下游信号通路永久性级联反应。

NTRK融合基因检测方法：与我们熟知的ALK、ROS1基因融合的检测方法类似，目前可用于NTRK融合基因的检测方法有4种，分别为FISH、RT-PCR、IHC和NGS，NGS可以检测到大范围的变化，但是基于DNA的NGS可能对NTRK1和NTRK3融合基因的检测能力相对不足。

更新14：PD-L1检测新增“肺癌免疫治疗中的PD-L1检测可以参考《非小细胞肺癌PD-L1免疫组化学检测规范专家共识》”

更新15：治疗原则中新增“近20年来靶向治疗使IV期NSCLC进入了驱动基因变异的个体化精准治疗时代，显著改善了患者的治疗效果和生活质量，近几年免疫检查点抑制剂治疗使IV期NSCLC的长期生存得到了显著改善。”

更新16：一线治疗内容在顺序上做出调整，并进行补充更新：

①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于EGFR基因敏感突变阳性的患者，推荐EGFR-TKIs治疗，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼或奥希替尼。对于ALK融合基因阳性的患者，推荐ALK-TKIs治疗，如阿来替尼或克唑替尼。年5月22日，美国FDA批准布加替尼用于ALK融合基因阳性患者的一线治疗，但中国尚未上市。对于ROS-1融合基因阳性的患者，推荐克唑替尼治疗。年8月23日，美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的一线治疗，但中国尚未上市。由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂两药方案化疗，对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。

②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变阴性、ALK融合基因阴性及ROS1融合基因阴性的NSCLC患者，美国东部肿瘤协作组（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）体力状况（performancestatus，PS）评分为0～1分，如果PD-L1肿瘤比例评分（tumorproportionscore,TPS）≥50%，一线推荐帕博利珠单抗单药治疗，对于非鳞NSCLC患者，也可选择帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗，对于鳞状NSCLC患者，也可选择帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和铂类药物化疗；如果PD-L1TPS为1%～49%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗，也可选择帕博利珠单抗单药治疗；如果PD-L1TPS＜1%，推荐帕博利珠单抗联合含铂两药方案化疗。另外，无论PD-L1是否表达，驱动基因阴性Ⅳ期非鳞NSCLC患者也可一线使用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和铂类药物化疗。年12月3日，FDA批准阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇和卡铂用于无EGFR或ALK基因变异的非鳞NSCLC患者的一线治疗，但阿特珠单抗在中国尚无一线治疗NSCLC的适应证。若由于各种原因无法一线应用帕博利珠单抗单药或联合含铂两药方案化疗，或卡瑞利珠单抗联合含铂两药化疗，应当采取含铂两药方案化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。ECOGPS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗。一线治疗结束无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗。ECOGPS评分≥3分的患者不建议使用细胞*类药物化疗，建议采用最佳支持治疗。

更新17：二线治疗中，EGFR基因敏感突变的患者，EGFRTM基因突变的患者，首选奥希替尼。更改为：首选奥希替尼、阿美替尼。

更新18：“对于一线应用奥希替尼治疗后进展的患者，建议全身化疗”更改为：可再次进行基因检测，以明确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身治疗。

更新19：ALK融合阳性的患者二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼，新增恩莎替尼。新增内容：年11月19日，NMPA批准了恩莎替尼用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请。年4月28日，美国FDA批准布加替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者的二线治疗适应证，但布加替尼在中国尚未上市；如果一线应用阿来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗，同时应尽可能再次取样本进行基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。年11月2日，美国FDA批准了劳拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗、或第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗适应证，但劳拉替尼尚未在中国上市。

更新20：二线治疗原则，新增：对于应用EGFR-TKI、ALK-TKI或ROS1-TKI发生寡进展或中枢神经系统进展的患者，可继续应用原靶向药物并联合局部治疗。

更新21：三线治疗新增：对于ECOGPS评分为0～2分的患者，积极的三线治疗或可带来获益，在综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药治疗或多西他赛或培美曲塞单药治疗。

更新22:广泛期SCLC一线治疗，新增：年2月13日，NMPA批准阿特珠单抗联合EC方案（阿特珠单抗联合依托泊苷联合卡铂）用于广泛期SCLC的一线治疗。年3月30日，美国FDA批准徳瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC的一线治疗，徳瓦鲁单抗已在中国上市，但在中国尚无SCLC一线治疗的的适应证。

更新23：广泛期SCLC三线治疗，新增：年8月16日和年6月17日，美国FDA分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于治疗既往接受过含铂化疗以及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC患者，上述两种药物在中国均尚未获得SCLC患者后线治疗适应证。

更新24：NSCLC的维持治疗，删除：多西他赛用于维持治疗的研究结果显示，仅PFS获益，并未获得OS的延长。

更新25：抗血管生成部分，恩度修改为“重组人血管内皮抑素”；贝伐单抗部分，增加：年10月29日，基于国内多项贝伐珠单抗联合化疗用于晚期非鳞NSCLC患者的回顾性真实世界研究结果，NMPA批准贝伐珠单抗与铂类为基础的联合化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。两款国产贝伐珠单抗生物类似药和贝伐珠单抗参照药物，分别联合紫杉醇和卡铂治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床研究结果均显示相似性成立。年12月10日和年6月19日，NMPA分别批准了上述两款贝伐珠单抗生物类似药上市。

更新26：第一代、二代EGFR-TKIs耐药后治疗，新增：此外，国产多个三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFRTM阳性的NSCLC治疗中也显示出良好的疗效。APOLLO研究的最新数据显示，阿美替尼治疗第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的EGFRTM阳性的NSCLC，总体人群客观有效率（objectiveresponserate,ORR）达68.9%，中位PFS达12.3个月，且安全性良好。年3月18日，NMPA批准阿美替尼用于既往经EGFR-TKI治疗进展且EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。伏美替尼用于经第一代或第二代EGFR-TKI治疗后EGFRTM突变阳性的晚期NSCLC患者，总体人群的ORR达74.1%，中位PFS为9.6个月，且安全性良好。年12月17日，NMPA受理了伏美替尼的上市申请并纳入了优先审评。

更新27：ALK-TKIs一线治疗中，新增：ALTA-1L研究显示，与克唑替尼相比，布加替尼显著提高ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的2年无进展生存率，基线伴脑转移患者的颅内2年无进展生存率也显著提高。年5月22日，美国FDA批准布加替尼用于ALK融合基因阳性患者的一线治疗，但中国尚未上市。

更新28：ALK-TKIs二线治疗中，新增：布加替尼的Ⅱ期临床研究（NCT）将克唑替尼耐药后的患者分为A、B两组，A组布加替尼90mg，1次/d；B组连续7d布加替尼90mg后，增至mg，1次/d；A组ORR达45%，B组达54%；A组中位PFS为9.2个月（95%CI为7.4～15.6），B组为15.6个月（95%CI为11.1～未达到）；基线伴脑转移患者的颅内病灶ORR为A组为42%，B组为67%。年4月28日，美国FDA批准布加替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者的二线治疗，但布加替尼在中国尚未上市。如果一线应用阿来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗，同时应尽可能再次取样本进行基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。劳拉替尼的Ⅱ期临床研究（NCT）显示，劳拉替尼作为一线治疗的ORR为90%；作为克唑替尼耐药后二线或克唑替尼及系统化疗均耐药后三线治疗的ORR为69.5%；作为2～3种ALK-TKI及系统化疗均耐药患者后线治疗的ORR依然为38.7%。年11月2日，美国FDA批准了劳拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗或第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗。恩莎替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药后的Ⅱ期临床研究结果ORR为52%，颅内病灶ORR为70%，中位PFS达9.6个月（95%CI为7.4～11.6）。年11月19日，NMPA批准了恩莎替尼用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的，或对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请。

更新29：针对其他靶点的治疗，新增：恩曲替尼在ROS1融合基因阳性患者的治疗中取得了突破性进展，ALKA--、STARTRK-1和STARTRK-23项临床研究的汇总结果显示，在53例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，恩曲替尼治疗后ORR为77.0％，中位PFS为19.0个月，中位缓解持续时间为24.6个月，颅内客观反应率为55.0％。年8月23日，美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，但中国尚未上市。

更新30：免疫治疗新增：卡瑞利珠反抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗等。

更新31：NSCLC一线免疫联合治疗中，新增：卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗分别与含铂化疗方案联合一线用于局部晚期或转移性NSCLC对比单纯化疗的Ⅲ期临床研究均得到了阳性结果。年6月19日，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，用于EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗。NMPA在年4月21日正式受理了替雷利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应证上市申请；在年6月19日正式受理了替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类，用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的新适应证上市申请。NMPA于年4月24日正式受理了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的新适应证上市申请，于年8月12日正式受理了信迪利单抗联合吉西他滨和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应证上市申请。

更新32：广泛期SCLC的免疫治疗，新增：年2月13日，NMPA基于上述研究结果，批准阿特珠单抗联合依托泊苷和卡铂用于广泛期SCLC的一线治疗。修改：年3月30日，美国FDA批准徳瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC的一线治疗适应证。徳瓦鲁单抗已在中国上市，但尚无广泛期SCLC治疗的适应证。

更新33：免疫治疗在广泛期SCLC的二、三线治疗，新增：基于KEYNOTE/研究汇总分析的结果，年6月17日美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少1种其他疗法治疗过的转移性SCLC。目前，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在中国尚无SCLC后线治疗的适应证。

更新34：免疫治疗应注意的问题中，新增：卡瑞利珠单抗推荐给药剂量为mg/次，静脉注射，持续约30～60min，每2周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的*性。阿特珠单抗推荐给药剂量为1mg/次，静脉输注＞30min，每3周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的*性。

更新35：支持和姑息治疗中，新增深静脉血栓:肿瘤相关静脉血栓栓塞症指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症，发病率约为4%～20%。肿瘤患者的深静脉血栓发生率较非肿瘤患者高4～7倍，深静脉血栓是肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。

深静脉血栓可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿等。血清D-二聚体、多普勒超声检查和CT或MRI有助于深静脉血栓的诊断。一旦确诊深静脉血栓，应立即进行风险评估，对于无抗凝治疗禁忌的患者应立即启动抗凝治疗，常用抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班；对于深静脉血栓伴有低血压或血流动力学不稳定且无高出血风险的患者，应该启动溶栓治疗；有抗凝及溶栓治疗禁忌证的患者，可考虑使用导管或手术取栓术等治疗方法。

深静脉血栓可以使Ⅳ期肺癌患者的治疗复杂程度增加，导致化疗时间延误，抗凝或溶栓治疗等还会导致出血风险增加，因此对于符合治疗条件的、可以走动的高危肺癌患者进行预防急性静脉血栓栓塞治疗，可以在一定程度上改善预后。

更新36：脑转移治疗中化疗部分，新增:替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可以在体内转化为有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC患者脑转移有较好的疗效，但目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，尚需要大规模的Ⅲ期研究进一步证实。SCLC脑转移患者也可以从全身化疗中获益。

更新37：脑转移治疗靶向治疗中，新增:第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼也显示出了良好的颅内转移病灶控制效果。

资料获取方式

Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（年版）

ROS-1阳性非小细胞肺癌诊断病理专家共识

非小细胞肺癌PD-L1免疫组织化学检测规范中国专家共识

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