基石药业舒格利单抗治疗Ⅲ/IV期NSCLC在『柳叶刀-肿瘤学』同期发表★基石药业与恒瑞医药达成13亿元战略合作加速肿瘤免疫骨架产品开发与商业化

年1月28日/医麦客新闻eMedClubNews/--美国食品药品监督管理局(FDA)在年批准了Nivolumab(Opdivo,纳武利尤单抗)和Pembrolizumab(Keytruda,帕博利珠单抗)两款PD-1单抗药物上市，这引领了肿瘤免疫治疗临床开发万马奔腾的局面。这两款单抗药物在年先后获得中国监管部门的批准，也开启了国内肿瘤免疫的治疗元年。从全球第一款产品上市至今短短八年，PD-(L)1免疫疗法让晚期肿瘤患者的生存得到了实际获益，成为了对抗肿瘤的"特效"药物，成功引领了肿瘤治疗的变革。

近年来，中国抗肿瘤药物的研发飞速发展，免疫治疗药物迅速崛起。随着年12月21日，基石药业PD-L1抗体药物舒格利单抗注射液(商品名:择捷美?)的上市，截至目前，国内已上市12款PD-(L)1单抗，包含8种PD-1单抗和4种PD-L1单抗。如此迅速的发展，加上医保和援助*策的倾斜，让PD-(L)1抑制剂这种原本高高在上的"神药"，真的成为了患者触手可及的治疗选择！可以说，中国的癌症患者赶上了一个好时代！

PD-(L)1抑制剂的临床开发从二线单药发展至今，PD-(L)1抑制剂的单药、联合方案已被国际各大权威指南作为一线治疗非基因驱动非小细胞肺癌的标准治疗方案。但我们也应该看到，虽然各个PD-(L)1产品药理机制相似，在临床上却无法相互替代，这从"OK双雄"上可见一斑。在一线治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)中，无论是"K单药"还是"K药＋化疗"都实现获批，相反"O单药"却没有斩获；在一线治疗晚期小细胞肺癌(SCLC)中，"I药T药"成功了，但是"O药K药"却失败了……既然不能直接比较，那只能回到基础研究上来。

借着舒格利单抗获批上市，治疗复发或难治性节外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(R/RENKTL)注册性临床研究(GEMSTONE-)达到主要研究重点，一线治疗IV期鳞状和非鳞状NSCLC的注册行临床研究(GEMSTONE-)达到总生存期的研究终点，来一场PD-(L)1针对晚期/转移性NSCLC治疗的思考。

舒格利单抗成为"游戏规则"改变者

早期肺癌以手术治疗为主，晚期肺癌以药物治疗为主，而中期肺癌治疗需要多手段综合治疗。NSCLC化疗标准方案是含铂双药方案，包括吉西他滨联、多西他赛、长春瑞滨联合铂类，以及治疗非小细胞非鳞癌的培美曲塞联合顺铂方案。此外，对于驱动基因阳性(EGFR、ALK、ROS1、RET等)的NSCLC患者首选对应的靶向药物，而随着以PD-(L)1抑制剂为代表的免疫治疗的发展，为驱动基因阴性的患者带来了更好的联合治疗选择。

在Ⅲ期NSCLC患者人群中，ⅢA期的病人通过新辅助的化疗再进行手术，有很大几率可以获得手术根治。而ⅢA-N2、ⅢB和ⅢC期患者为不可手术的肺癌，按照NCCN指南，无法做根治手术的局部晚期肺癌病人，首选治疗方式是同步放化疗。如果体质不佳，可以采用序贯放化疗，这样患者可以耐受。公开数据显示，中国患者中适合同步放化疗的只有30%不到，其他都是序贯放化疗患者。

7年，国际多中心临床试验PACIFIC研究出炉，首次证实了同步放化疗后加入免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存，此后，同步放化疗结合阿斯利康的度伐利尤单抗巩固治疗成为不可切除III期NSCLC治疗的金标准。而PACIFIC研究中没有包含序贯放化疗治疗模式，序贯放化疗后免疫巩固治疗能否获益仍然是一个没有答案的问题。

在一项由广东省肺癌研究所名誉所长吴一龙教授牵头设计并开展的基于基石药业舒格利单抗的GEMSTONE-试验，成为了全球第一个探索同步放化疗和序贯放化疗后免疫巩固治疗的随机、多中心、双盲的III期注册性临床研究。

在中位随访14个月时进行的中期分析显示，舒格利单抗组和安慰剂组的中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，舒格利单抗显著降低疾病进展或死亡风险36%(HR0.64,95%CI0.48-0.85,P=0.)。此外，舒格利单抗的耐受性良好，未发现新的安全性信号。

同时，无论同步还是序贯放化疗后的患者均显示出临床获益，GEMSTONE-研究和PACIFIC研究中同步放化疗患者的关键结果非常接近。GEMSTONE-研究中同步放化疗安慰剂组的PFS数据(6.4个月)与PACIFIC研究(5.6个月)间接对比下比较接近，提示GEMSTONE-研究结果非常稳健。GEMSTONE-研究(同步放化疗患者:43.5%)与PACIFIC研究(44.2%)的18个月PFS率非常接近。

GEMSTONE-研究结果表明，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的III期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性。

国内PD-(L)1抑制剂的临床研究结果

发表期刊的"天花板"

肺癌患者由于临床表现、组织学亚型和生物标志物的不同，治疗方案也截然不同。对应的免疫治疗药物的临床试验也有不同的设计。医院肿瘤科主任周彩存教授主导的GEMSTONE-研究中，同时覆盖了鳞状和非鳞状转移性NSCLC患者的III期临床试验，为鳞癌患者填补了PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗的空白。

对比其它几款PD-(L)1单抗公布的数据来看，GEMSTONE-研究不仅覆盖人群更广，其治疗效果也能够全面地与其它PD-(L)1抗衡。尤其是在鳞癌患者中，舒格利单抗联合化疗的疗效更为显著，患者疾病进展或死亡风险降低66%。

GEMSTONE-研究已达到总生存期的研究终点，与目前全球范围内的医生青睐的PD-1抗体帕博利珠单抗疗效相比，不论PFS还是中位OS都非常接近，而在安全性方面也足以匹敌。

在1月14日，基石药业舒格利单抗治疗III期NSCLC的注册临床研究(GEMSTONE-)及一线治疗IV期NSCLC的随机双盲注册临床研究(GEMSTONE-)结果同时刊登于全球顶尖的临床肿瘤研究期刊《柳叶刀-肿瘤学》(TheLancetOncology)上。值得一提的是，这也是目前国内PD-(L)1抑制剂的临床研究结果发表期刊的“天花板”。

双重机制下，多适应症展现良好疗效

可以看出，舒格利单抗首次完成了晚期NSCLC患者的全覆盖，包括Ⅲ期的同步放化疗患者和序贯放化疗患者，Ⅳ期的鳞癌和非鳞癌患者。在临床疗效和安全性方面更是足以与目前行业的标准一较高下，这应该得益于舒格利单抗在分子设计上的优势。

与其他PD-L1抗体不同的是，舒格利单抗未采用IgG1亚型，而是独创性地采用了先进平台生成的全人源全长的IgG4抗PD-L1单克隆抗体，结构最接近于人体天然的IgG4抗体。舒格利单抗在患者体内产生免疫原性更低，诱导抗药物抗体(ADA)的几率也较低，因此其导致发热、输液反应等不良反应的可能较小，并避免了因ADA影响药物疗效。

同时，作为PD-L1抑制剂，舒格利单抗可选择性结合PD-L1，阻断PD-L1与PD-1的结合，相较于PD-1抑制剂同时阻断PD-1和PD-L1、PD-L2的结合，舒格利单抗导致免疫相关不良事件的发生率更低，这使得舒格利单抗与同类药物相比具有潜在的安全性优势。

▲舒格利单抗的双重机制

舒格利单抗的双重机制发挥的效果也在其他适应症上获得完美体现。舒格利单抗治疗复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(R/RENKTL)的注册性临床研究(GEMSTONE-)目前已达到主要研究终点。研究结果显示与历史对照相比，舒格利单抗显著了提高客观缓解率(ORR)，且安全性良好，未发现新的安全性信号。目前针对ENKTL有8款药物在研，舒格利单抗是首个达到研究终点的PD-L1，有望成为全球首个针对R/RENKTL适应症获批的免疫抑制剂。

舒格利单抗联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的三期注册性临床试验(GEMSTONE-)于年1月完成全部受试者入组。Ib期研究显示，联合CAPOX化疗方案的客观缓解率达到62.1%(18/29)，疾病控制率达到82.8%，且缓解可持续。

同期，舒格利单抗联合化疗一线治疗无法手术切除的局部晚期，复发或转移性食管鳞癌的三期注册性临床试验(GEMSTONE-)也完成全部受试者入组。Ib期研究1显示，联合FP化疗方案的客观缓解率达到67.6%(25/37)，疾病控制率达到89.2%，且缓解可持续。

疗效可靠的PD-(L)1抑制剂是基石

在临床良好疗效的鼓励下，免疫肿瘤疗法在肿瘤治疗的边界不断得以拓展，逐渐成为NSCLC患者治疗的新选择。无论是PD-(L)1单药治疗，还是与传统化疗药物或靶向药物联合使用，亦或是依据精准医学的理念筛选可能的获益人群，这三种用药诊疗方式都取得了更好的药效和更佳的安全性，进一步巩固了PD-(L)1在肿瘤治疗中的坚实地位。

同时，也要看到PD-(L)1抑制剂是基石，想要进场参与，就必须要有拿得出手过硬的产品。在要紧跟国际步伐的同时，又要