AtezolizumabforFirst-LineTreatmentofPD-L1–SelectedPatientswithNSCLC

TheNewEnglandJournalofMedicine

.10.01

文章来源：

TheYaleSchoolofMedicine,NewHaven,CT(R.S.H.);WeillCornellMedi-calCenter,NewYork(G.G.)

HerbstRS,GiacconeG,deMarinisF,ReinmuthN,VergnenegreA,BarriosCH,MoriseM,FelipE,AndricZ,GeaterS,etal

点击文末“阅读原文”，即可查看本文献原文

研究背景

人类免疫系统的细胞*性T细胞是一种白细胞，能够侦查到被感染或发生突变的细胞，当它发现这些细胞后就会发出*素，启动其自毁程序（细胞程序性死亡），T细胞需要依靠激活PD-1分子来保护正常细胞不受到T细胞免疫攻击，不过很多癌细胞也会表达PD-L1受体，通过与T细胞表面的PD-L1结合迷惑T细胞，而单克隆抗体通过与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，让肿瘤细胞不能迷惑T细胞，使得T细胞的开关保持打开、清醒状态。

抗程序性死亡配体1（PD-L1）单克隆抗体阿特珠单抗一线治疗表达PD-L1的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，与铂类化疗相比，其疗效和安全性尚不明确。

美国耶鲁大学医学院的RoyS.Herbst博士及其同事们进行一项开放标签的III期随机临床试验，涉及名未接受化疗且有PD-L1表达的转移性非鳞状或鳞状NSCLC患者。患者以1:1的比例被随机分配接受阿特珠单抗治疗或化疗。

研究方法

前瞻性III临床实验

研究组进行了一项随机、开放标签的3期临床试验，招募了名转移性非鳞状或鳞状NSCLC的患者，这些患者先前未接受过化疗，并且至少有1％的肿瘤细胞或至少1％的肿瘤浸润细胞并且具有PD-L1表达，通过SP免疫组织化学分析评估的免疫细胞。

以1：1的比例分配患者接受Atezolizumab或化学疗法。根据意向性治疗人群中PD-L1表达状态对总生存期（主要终点）进行了分层测试，这些患者的肿瘤是针对EGFR突变或ALK易位的野生型。

在具有EGFR和ALK野生型肿瘤的人群中，根据PD-L1分析以及基于血液的肿瘤突变负担，对亚组中的总生存期和无进展生存期进行了前瞻性评估。

研究结果

结果-1：PD-L1表达的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，阿特珠单抗组的中位总生存期显著长于化疗组

在具有高PD-L1表达的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，阿特珠单抗组的中位总生存期显著长于化疗组（20.2个月vs.13.1个月；死亡分层危险比，0.59；95%可信区间[CI]，0.40-0.89；P=0.01）。

PD-L1高表达或中度表达的EGFR和ALK野生型肿瘤患者的总生存率未超过预先规定的α边界（阿特珠单抗组的中位生存期为18.2个月，化疗组为14.9个月；死亡分层危险比为0.72；95%可信区间为0.52-0.99；P=0.04）。

在没有正式检测为PD-L1表达的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，阿特珠单抗组和化疗组的中位总生存率分别为17.5个月和14.1个月（死亡分层危险比为0.83；95%CI为0.65-1.07）。

结果-2：PD-L1免疫组化分析

在例有PD-L1表达的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，有例可以通过22C3检测，例可以通过SP检测。

在22C3分析中肿瘤比例得分至少为50%的亚组和SP分析中PD-L1表达至少50%的亚组之间观察到高度重叠。

约30%PD-L1表达水平较高的EGFR和ALK野生型肿瘤患者包含在22C3分析中得分至少为50%或SP分析中PD-L1表达至少为50%的亚组中。

结果-3：在高PD-L1表达的NSCLC患者中，Atezolizumab治疗的总生存期均比铂类化疗长得多

PD-L1在22C3检测中肿瘤比例得分至少为50%的患者，阿特珠单抗组和化疗组的总生存期分别为20.2个月和11.0个月。

PD-L1在SP检测中肿瘤比例得分至少为50%的肿瘤细胞上表达的患者SP试验的值分别为19.5个月和16.1个月。

结果-4：患者血液TMB与SP或22C3中PD-L1高表达的人群有明显overlap

可评估突变负荷的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，22.4%的患者血液肿瘤突变负荷评分至少为16，与SP或22C3免疫组化检测发现PD-L1高表达的人群有明显数量的overlap。

结果-5：高TMB值患者阿特珠单抗组的无进展生存期大于化疗组

在以血液为基础的肿瘤突变负荷评分至少为16分的患者中，阿特珠单抗组的中位无进展生存期为6.8个月，化疗组为4.4个月。

结果-6：阿特珠单抗治疗组不良事件发生比例低于和化疗组

在接受阿特珠单抗治疗的患者中，有90.2%的患者发生了不良事件，接受化疗的患者中有94.7%发生了不良事件。

阿特珠单抗组和对照组的3级或4级不良事件发生率为30.1%，在化疗组中为52.5%。

在阿特珠单抗组和化疗组中，28.3%的患者发生了严重的不良事件（表S7）。阿特珠单抗组共有11名患者（3.8%）和化疗组有11名患者（4.2%）出现5级不良事件。

结果与讨论

作者对既往未接受化疗的非鳞状或鳞状转移性NSCLC患者进行了阿特珠珠单抗作为一线治疗的3期试验。在具有高PD-L1表达的EGFR和ALK野生型肿瘤患者中，阿特珠单抗组的中位总生存期明显长于化疗组。

22C3和SPPD-L1检测结果高度一致，而SP对肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞的染色不太敏感。在临床环境中，22C3和SP分析仅评估肿瘤细胞上PD-L1的表达，而SP分析评估肿瘤细胞和肿瘤浸润免疫细胞上的表达。

非小细胞肺癌（NSCLC）患者对血液和肿瘤免疫反应的预测作用尚不确定，在不接受化疗的免疫治疗的情况下，其预测价值是有限的。

以血为基础的肿瘤突变负担高的亚组中的患者使用阿特珠单抗的总体生存率和无进展生存率有优势。

本研究发现，在先前未经治疗且PD-L1高表达的转移性NSCLC患者中，单用阿特珠单抗治疗比铂类联合化疗具有更长的总生存期。

关于吉因加

吉因加创立于年，是国内创新型肿瘤精准医疗高科技企业。公司立足国产NGS平台和肿瘤基因大数据，布局肿瘤防治全链条，打造临床检测、医疗器械制造、科技合作、肿瘤防治四大业务板块，致力于成为最值得信赖的肿瘤基因大数据服务平台。

基于国产NGS战略，吉因加自主品牌的Gene+Seq-/0基因测序仪、人EGFR/KRAS/ALK基因突变检测试剂盒以及Gene+OncoBox肿瘤NGS全自动分析解读一体机配套软件分别获得国家药品监督管理局（NMPA）三类和二类注册证，以“三证齐全”的优势为肿瘤NGS入院提供一体化解决方案。

吉因加位于北京、苏州和深圳的医学检验实验室均获得当地卫健委颁发的医疗机构执业许可，是按照国际高标准建立的临床NGS基因检测实验室。北京吉因加医学检验实验室连续五年在卫健委临检中心（NCCL）、美国病理学家协会（CAP）、欧洲分子基因诊断质量联盟（EMQN）等国内外权威机构的室间质评和能力验证项目中表现优异，并获得CAP证书。

吉因加坚持基因大数据驱动肿瘤防治一体化和诊疗一体化，结构化存储肿瘤样本19万多份，与国内外医院、药企及科研机构开展临床科研合作，发表SCI论文篇，影响因子分，以大数据持续赋能产品服务的升级迭代和临床价值挖掘，打造从临床检测、科研服务到药企服务、肿瘤早期检测等肿瘤精准医疗上下游的产业闭环。