FDA已就生物制剂许可申请发出完整回复函（CRL），寻求批准信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

监管机构完成了审查周期，但表示他们无法批准目前形式的申请，这与年2月举行的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)会议的结果一致。2委员会得出的结论是完全在中国进行的3期ORIENT-11试验(NCT)的支持数据不能应用于美国人群。他们指出，研究人群更年轻，主要是男性，并且吸烟者的比例高于美国的普遍水平。

ODAC以14票对1票要求药物开发商信达生物（苏州）进行一项新试验，以说明信迪利单抗对居住在美国的患者的疗效。他们指出，“监管灵活性”不适用于本案，因为该代理并未满足未满足的需求。“CRL包括一项额外临床研究的建议，特别是一项多区域临床试验，将一线转移性NSCLC的标准护理治疗与使用非劣效性设计和总生存终点的化疗进行比较，”根据礼来公司发布的新闻稿。

这项中国、双盲、随机、3期试验招募了不适合接受手术或接受局部治疗的IIIB/C或IV期疾病患者。3要符合入组条件，患者的ECOG体能状态必须为0或1，并且有可用于PD-L1评估的肿瘤样本。

研究参与者以2:1的比例随机接受每3周mg的sintilimab，最长2年（n=）或安慰剂（n=）联合培美曲塞每3周mg/m2和铂类治疗顺铂剂量为75mg/m2或曲线下的卡铂面积为5。对照组每3周接受一次安慰剂，持续长达24个月，外加与研究组相同剂量和时间表的培美曲塞。在这个时间点之后，对照组的那些人被允许交叉接受每3周mg的sintilimab，持续长达24个月。患者按性别、铂类治疗类型（顺铂vs卡铂）和PD-L1表达水平（肿瘤比例评分[TPS]小于1%vs1%或更高）进行分层。

该试验的主要目标是独立放射学审查委员会(IRRC)的无进展生存期(PFS)，次要终点包括总生存期(OS)、缓解率、缓解持续时间、缓解时间和安全性。在意向治疗人群中检查了疗效，安全性结果包括接受了至少1剂研究治疗的所有患者。纳入试验的患者中位年龄为61岁（范围32.5-75.0），76.2%的患者为男性，72.7%的ECOG体能状态为1，90.3%为IV期疾病，约15%为脑转移。此外，74.1%的患者接受了卡铂治疗，65.4%是当前或曾经吸烟者，67.2%的PD-L1TPS为1%或更高。

在8.9个月的中位随访中，信迪利单抗/化疗的中位PFS为8.9个月（95%CI，7.1-11.3），而单独化疗为5.0个月（95%CI，4.8-6.2），这转化为估计疾病进展或死亡风险降低52%（HR，0.；95%CI，0.-0.；P.）。在评估的所有关键子集中观察到使用该药物实现的PFS益处，包括年龄、体能状态、接受的铂类治疗、吸烟状态和脑转移的存在。

此外，发现PD-L1表达水平与使用该药物实现的PFS益处相关。在TPS低于1%的患者中，信迪利单抗/化疗的中位PFS为7.3个月（95%CI，6.2–未达到[NR]）与单独化疗的5.1个月（95%CI，4.6-7.8）相比（HR，0.；95%CI，0.-1.）。

在TPS范围为1%至49%的患者亚组中，加用信迪利单抗的中位PFS为7.1个月（95%CI，6.2-9.2），而化疗为4.8个月（95%CI，2.5-8.0）单独（HR，0.；95%CI，6.2-9.2）。在PD-L1TPS为50%或更高的患者中，信迪利单抗/化疗尚未达到中位PFS(95%CI,9.2-NR)，而单独化疗则为5.0个月(95%CI,4.3-6.8)（HR，0.；95%CI，0.-0.）。

与单独化疗相比，Sintilimab还名义上显着降低了40%的死亡风险（HR，0.；95%CI，0.-0.；P=.）。研究组和对照组的6个月OS率分别为89.6%和80.4%。此外，信迪利单抗联合化疗的客观缓解率为51.9%，而单独化疗的客观缓解率为29.8%，疾病控制率分别为86.8%和75.6%。与单独化疗相比，sintilimab组合的反应时间被证明更短，分别为1.5个月和2.6个月。

信替利单抗/化疗最常见的*性包括贫血、中性粒细胞计数减少、白细胞计数减少、血小板计数减少、天冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、恶心、食欲下降、虚弱、呕吐、便秘和发热。Sintilimab（Tyvyt）已在中国获批用于2线或以上全身化疗后复发或难治性经典非霍奇金淋巴瘤，联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗鳞状NSCLC，以及联合贝伐单抗生物类似药注射液（Byvasda）在肝细胞癌的一线治疗中。