医院肿瘤科杨茜刘汉举

医院放疗科王*

医院肿瘤科赵敏

帕博利珠单抗是一种针对免疫检查点蛋白PD-1（程序性死亡受体1）的单克隆抗体，是包括NSCLC在内的多种肿瘤中被认可的一种治疗方案。基于III期随机临床试验（keynote-）的结果，帕博利珠单抗被认为是至少50%肿瘤细胞有PD-L1表达的晚期NSCLC患者的标准治疗。但免疫抑制剂（ICIs）对中枢神经系统转移灶的疗效我们却知之甚少。在此，我们报道1例非小细胞肺癌患者在应用帕博利珠单抗治疗时，原发灶和脑转移灶疗效显著，软脑膜却发生转移从而进展的情况。

患者男性，52岁，诊断为IV期（cT4N2M1b）肺腺癌，多发脑转移、双侧肾上腺转移（图A和B）。EGFR基因突变检测结果为阴性，无ALK基因重排。应用IHC22c3分析（dako平台）检测到PD-L1在%肿瘤细胞上有表达，予以帕博利珠单抗作为一线治疗，剂量为mg/3周。两个周期后，原发灶、双侧肾上腺转移灶及脑部转移灶均有明显好转。这样的疗效持续6个周期，但在此期间，患者出现间歇性头痛。头部和脊髓MRI检查显示其发生脑膜播散灶。CSF（脑脊液常规检测）显示有腺癌细胞。基于这些检查发现，这位患者被确诊有脑脊膜播散，针对这一情况对其予以全脑、全脊髓放疗以缓解临床症状。

尽管keynote-研究证实，当NSCLC至少50%的肿瘤细胞有PD-L1表达且无EGFR基因突变、无ALK基因重排时，作为一线治疗方案，帕博利珠单抗的疗效优于以铂类为基础的联合化疗，但未经治疗的脑转移癌或脑膜转移的患者却排除在研究之外。在一项近期发表的II期试验中，18例PD-L1（克隆22c3）表达阳性（1%）的NSCLC脑转移作为受试者，这些患者至少有一处未经治疗或发生无症状脑转移进展，CR+PR率达到33%。

一些NSCLC患者颅外病灶虽无进展，但中枢神经系统病灶却会发生恶化。原因在于免疫抑制剂并不直接作用于肿瘤本身，而是活化针对肿瘤细胞的T细胞。即使血-脑屏障是完整的，活化的T细胞也能通过血脑屏障到达脑转移灶以发挥作用。与此不同的是，位于脉络丛的血-脑屏障，内皮细胞（室管膜上皮细胞）通过紧密连接彼此相连，这种结构使得仅有少量帕博利珠单抗及被活化的T细胞得以渗透，可能限制了其对脑脊液中的肿瘤细胞发挥作用。

这是第1例NSCLC患者在应用帕博利珠单抗治疗原发病灶及脑转移灶疗效显著的同时时，发生脑膜转移从而发生进展的报道。临床医生在为患者使用免疫抑制剂治疗的同时，即使全身病灶都见到了疗效，也应警惕脑脊膜播散恶化的风险。

（编辑胡旭东）